Przeciwzakrzepowy zastrzyk w brzuch, który trzeba przyjąć po zabiegu, złamaniu lub przed długim lotem samolotem - prawdopodobnie właśnie tak kojarzysz heparyny. Te leki mają jednak dużo szersze zastosowanie i niestety coraz częściej brakuje ich w aptekach. Dlaczego heparyny to produkty deficytowe, czy łatwo je wyprodukować i co mają wspólnego z trzodą chlewną oraz COVID-19?
Spis treści
Heparyny - leki ratujące życie
Problemy zdrowotne chińskich świń
Kryzys heparynowy z 2008 roku, czyli kryminalna afera z zaskakującym zakończeniem
Dlaczego heparyn brakuje i co można z tym zrobić?
Czy heparyny nie można po prostu zsyntetyzować?
Czy krowy uratują świat przez kryzysem lekowym?
Jakie leki z heparyną są dostępne w polskich aptekach?
Czym różnią się od siebie heparyny drobnocząsteczkowe?
Heparyny - leki ratujące życie
Heparyny uważane są za leki ratujące życie, a Światowa Organizacja Zdrowia ujęła je na swojej liście leków podstawowych (WHO Model List of Essential Medicines). Co o tym decyduje? Przede wszystkim ich bardzo intensywne wykorzystanie w wielu dziedzinach medycyny. Te leki zapobiegające krzepnięciu krwi stosuje się podczas dializy nerek, przy operacjach chirurgicznych, w związku z chorobami układu krążenia (takimi jak ostre zespoły wieńcowe, zatorowość płucna, udary mózgu, zakrzepica żył głębokich) czy jako profilaktykę zatorów i zakrzepów.
Skąd biorą się heparyny?
Leki z heparynami działającymi ogólnoustrojowo dostępne są na rynku od 1935 roku. Obecnie mają one przede wszystkim postać gotowych do samodzielnego podania ampułkostrzykawek.
Jak podać zastrzyk przeciwzakrzepowy w brzuch? - obejrzyj film!
Kierując się wyglądem, przeznaczeniem i długą historią stosowania leku można wyobrazić sobie, że współcześnie powstaje on w toku nowoczesnej syntezy chemicznej. Prawda jest jednak taka, że droga heparyny do pacjenta rozpoczyna się... w rzeźni.
Heparyna u ssaków występuje obficie w komórkach tucznych układu odpornościowego m.in. w wątrobie, sercu, płucach czy jelitach, a ich bogatym naturalnym źródłem są wybrane śluzówki zwierzęce. Obecnie większość heparyny produkowanej na świecie pochodzi z jelit wieprzowych importowanych z Chin, które są potentatem w produkcji trzody chlewnej.
Jak to wygląda w praktyce? Najpierw dokonuje się zbiórki tkanek od zdrowych świń ubitych w celu pozyskania mięsa konsumpcyjnego. Wyekstrahowane błony śluzowe transportuje się do fabryki, gdzie trafiają do wielkiego "kotła" w którym są gotowane i poddawane wieloetapowej obróbce. Szacuje się, że 1 kg śluzówki zwierzęcej pozwala na otrzymanie pomiędzy 10 a 260 mg surowej heparyny. Być może łatwiej wyobrazić sobie, że aby uzyskać jej kilogram potrzeba aż 1500-2000 świńskich śluzówek. Z pojedynczego zwierzęcia można uzyskać więc tylko niewielką ilość aktywnego związku.
Z wyjściowego surowca można - poprzez depolimeryzację, czyli po prostu rozpad - otrzymać heparyny o mniejszych rozmiarach i ciężarze. W lecznictwie stosuje się obie wersje - heparynę niefrakcjonowaną [UFH - unfractionated heparin] oraz heparyny drobnocząsteczkowe [LMWH, low molecular weight heparin], które mają słabsze działania niepożadane i lepsze parametry decydujące o kontroli efektu przeciwkrzepliwego, jednak wykazują też niższą aktywność.
Problemy zdrowotne chińskich świń
Chińczycy uwielbiają wieprzowinę! Świnie są tak bardzo zakorzenione w kulturze Chin, że znak domu (家) składa się z dwóch symboli oznaczających świnię i dach, a właściwie "świnię pod dachem".
Pomimo wielkiej liczby hodowli, pogłowie świń w Chinach jest zagrożone. Aktualnie największe obawy wzbudza ASF (afrykański pomór świń) - zaraźliwa i śmiertelna dla zwierząt choroba, na którą nie ma ani szczepionki, ani skutecznego leku. Od sierpnia 2018 r. zaraza doprowadziła do zabicia nawet 100 milionów świń. Podatność zwierząt na infekcje była i jest problemem dla światowego rynku heparyn...
Kryzys heparynowy z 2008 roku, czyli kryminalna afera z zaskakującym zakończeniem
Problemy zdrowotne wśród trzody chlewnej stały się już w przeszłości zaczątkiem wielkiego skandalu lekowego. W 2008 roku w USA odnotowano liczne zgony i ciężkie działania niepożądane (głównie poważne reakcje alergiczne), które powiązano z podawaniem leków z heparyną. Po przeprowadzeniu wyjątkowo mozolnej analizy, w preparatach heparynowych wykryto siarczan dermatanu (dermatan sulphate, DS) i przesulfonowany siarczan chondroityny (over-sulphated chondroitin sulphate, OSCS). Związki te wymykały się standardowej analizie - były w niej niemal nie do wykrycia, ponieważ chemicznie wyjątkowo sprytnie naśladowały deklarowany składnik.
Aby lepiej zrozumieć problem z heparynami wtedy i dzisiaj, potrzebujemy dosłownie odrobiny chemii. Heparyna ma strukturę tasiemki zbudowanej z układających się naprzemiennie "kafelków" - cząsteczek glukozaminy i kwasu iduronowego lub glukuronowego. Są to cukry, które w strukturze heparyny charakteryzuje je to, że "przyczepionych" jest do nich wiele reszt siarczanowych. Co istotne - heparyna nie ma jednej, ściśle zdefiniowanej struktury. Składające się na nią sekwencje cukrów są losowe, mają różną długość i stopień zasiarczenia. Jeśli weźmiemy pod uwagę różnorodność przestrzenną cukrów i możliwe wersje obecności reszt siarczanowych, to potencjalnie aż 32 różne disacharydowe "klocki" mogą budować to, co określamy mianem heparyny. W tym pozornym chaosie jest jednak także piękno powtarzalności, które decyduje o tym, że heparyna z wysokim powinowactwem wiąże się z cząsteczką antytrombiny, która ma zdolność osłabiania krzepliwości krwi.
Wróćmy jednak do naszej sprawy kryminalnej. Dochodzenie wykazało, że surowiec celowo zafałszowano podczas produkcji w Chinach. W tym czasie trzodę chlewną dziesiątkował wirus PRRS wywołujący zespół rozrodczo-oddechowy, zwany też "chorobą niebieskiego ucha". Pobudki kierujące przestępcami były zapewne dwojakie - chęć wywiązania się z podpisanych kontraktów na dostawę, ale niewątpliwie również chęć zysku. Naturalnego surowca i tak brakowało, a OSCS i DS były niemal 100-krotnie tańsze! Do tego, ze względu na trudności w analityce heparyny (biorąc pod uwagę jej budowę), w zasadzie nie można było ich wykryć zwykłymi metodami.
Ukoronowaniem dochodzenia był wyjątkowy precedens. W wyniku dogłębnej analizy, część zanieczyszczonych serii dopuszczono do użytku po naniesieniu dodatkowej etykiety informującej, aby nie podawać leku dożylnie. Taka decyzja została podjęta po przeprowadzeniu rachunku zysków i strat, który wskazywał, że całkowite wycofanie tych leków z rynku miałoby katastrofalne skutki w postaci prawdopodobnie kilkudziesięciu tysięcy zgonów na skutek braku leczenia przeciwkrzepliwego.
Po 2008 roku podjęto rozliczne wysiłki, aby poprawić techniki analizy chemicznej heparyny pod kątem wykrywania w niej zanieczyszczeń. Obecnie stosowane są wysoko zaawansowane metody, takie jak jądrowy rezonans magnetyczny (NMR) czy wysokosprawna chromatografia cieczowa (HPLC), a nawet PCR (metoda powielająca materiał genetyczny), aby zidentyfikować gatunki zwierząt z których pochodzi surowiec. Ma to wyeliminować ryzyko użycia do produkcji śluzówek owiec czy kóz - heparyna z tego źródła nigdy nie była bowiem testowana na ludziach.
Heparyna w leczeniu COVID-19
Świat zmaga się z pandemią COVID-19 - powstały szczepionki, leki przeciwwirusowe, a badacze ustawicznie analizują przebieg infekcji i starają się opracować skuteczne schematy terapii pozwalające wyzdrowieć jak największej liczbie chorych. Wiadomo już, że koronawirus wywołuje w organizmie stan zapalny i prozakrzepowy. Tym zagrożeniom można zaradzić podając heparyny drobnocząsteczkowe. Dlatego właśnie leki z tej klasy znalazły się w rekomendacjach terapii COVID-19. Pacjenci otrzymują dawki profilaktyczne (niższe) lub terapeutyczne (wyższe) w zależności od stanu zdrowia i czynników ryzyka. Nie da się ukryć, że takie postępowanie skutkuje zwiększonym globalnym zapotrzebowaniem na produkty heparynowe. Oszacowano, że światowy rynek heparyn ma osiągnąć do 2027 roku wartość około 10 miliardów dolarów. Czy producenci są w stanie zapewnić odpowiednią podaż? Czytaj więcej: Leki, które zniknęły z aptek: grudzień 2021.
Dlaczego heparyn brakuje i co można z tym zrobić?
Jak widać kruchość podaży heparyny wynika z faktu, że opieramy się prawie wyłącznie na jednym surowcu zwierzęcym (błona śluzowa jelita świń) z jednego kraju (Chiny). Istotnym zagrożeniem są choroby dziesiątkujące trzodę chlewną, a także skomplikowana produkcja. Proces wytwarzania heparyn jest wieloetapowy, pracochłonny (trwa dni/tygodnie) i dotyczy niezwykle dużych ilości materiału wyjściowego, do obróbki których wykorzystuje się naczynia reakcyjne o wielkich rozmiarach. Pomimo powtarzalności etapów niektóre partie heparyny mogą nie spełniać specyfikacji. Tymczasem popyt na leki heparynowe rośnie w związku z pandemią. Brak równowagi pomiędzy zapotrzebowaniem a możliwościami produkcji to prosta recepta na deficyt lekowy.
Aby załagodzić możliwe skutki zbyt niskiej podaży heparyn, wysuwane są propozycje, aby ograniczyć użycie do ściśle określonych sytuacji klinicznych (racjonalizacja stosowania). Jest to o tyle trudne, że wymagałoby wytypowania pacjentów, którzy nie otrzymają leku. Czy gigantyczny przemysł farmaceutyczny rzeczywiście nie może zrobić dla pacjentów czegoś więcej?
Czy heparyny nie można po prostu zsyntetyzować?
Można zadać sobie pytanie, czy heparyny nie można jednak po prostu wyprodukować drogą syntezy chemicznej? Ze względu na jej skomplikowaną i zmienną strukturę jest to trudne. Jak odtworzyć cząsteczkę, której nie można dokładnie scharakteryzować i która zawiera aż 40 różnych cukrów? - pytają naukowcy. Co nie oznacza, że nie próbują podołać zadaniu... W szczególności obiecujące są próby wykorzystania biotechnologii do produkcji heparyny.
Warto zaznaczyć, że odkąd heparynę odkryli Jay McLean i William Henry Howell w 1916 roku, proces jej pozyskiwania niewiele się zmienił. Opracowano jednak cząsteczkę chemiczną mogącą być zastępnikiem dla heparyn - takim lekiem jest fondaparynuks (np. Arixtra), określany też jako ultradrobnocząsteczkowa heparyna. Jednak koszt preparatu jest tak duży, że trudno uważać, aby mógł stanowić istotną alternatywę dla heparyn drobnocząsteczkowych na rynku polskim.
Czy krowy uratują świat przez kryzysem lekowym?
Realnym rozwiązaniem może być dywersyfikacja źródła surowca. Pierwsze leki heparynowe pochodziły z płuca krów, jednak obecnie korzysta się z nich tylko w Ameryce Południowej - między innymi w Brazylii i Argentynie. Heparyna bydlęca pomimo 60 lat historii pomyślnego stosowania została dobrowolnie wycofana z rynku pod koniec lat 90. ze względu na obawy dotyczące możliwości przenoszenia się prionowej (wywoływanej przez białka) choroby szalonych krów, zwanej poprawnie gąbczastą encefalopatią bydła. Amerykanie w obliczu widma braków ponownie chcą korzystać z heparyny bydlęcej. Czy to bezpieczne, skoro wcześniej były co do tego duże obawy? Obecnie uważa się, że wykorzystanie wodorotlenku sodu i silnych czynników utleniających w trakcie produkcji skutecznie zapobiega możliwość przeniesienia się prionów.
Entuzjaści wskazują, że płuca bydlęce to "czysty" narząd w porównaniu z jelitami, co może ułatwić ekstrację. Na marginesie zauważają, że w niektórych kulturach ten surowiec może być wręcz preferowany ze względów religijnych. Pojawia się jednak inna obawa - świnie są genetycznie bardziej podobne do ludzi niż krowy, stąd przekonanie, że heparyna świńska jest najmniej alergogenna.
Trzeba jednak od razu zaznaczyć, że heparyna bydlęca byłaby po prostu nowym produktem - istnieją subtelne różnice w budowie, przekładające się na siłę działania heparyny bydlęcej w porównaniu do heparyny świńskiej. Mogłoby okazać się, że nie we wszystkich wskazaniach klinicznych sprawuje się ona równie dobrze, co jej wieprzowy odpowiednik.
Jakie leki z heparyną są dostępne w polskich aptekach?
Na polskim rynku leków dostępna jest zarówno niefrakcjonowana heparyna sodowa (rozpuszczalna sól heparyny), jak i heparyny o mniejszych cząsteczkach.
Heparyna sodowa występuje w postaciach do nanoszenia na skórę - działa wówczas nie tylko przeciwzakrzepowo, ale także przeciwzapalnie i przeciwobrzękowo. Dlatego można ją stosować przy problemach z żylakami, ociężałymi nogami, a także w przypadku obrzęków, słuczeń czy krwiaków podskórnych po urazach. Jest dostępna bez recepty w postaci kremu (np. Heparinum GSK) lub częściej żelu (np. Heparin-Hasco, Heparizen, Lioton, Fortiven Activ Gel) o różnej mocy - od 250 j.m./g do nawet 2400 j.m./g. Heparyna może także wchodzić w skład preparatów okulistycznych chroniących oko i łagodzących podrażnienia (np. krople do oczu Hylo-Parin, maść do oczu Parin-Pos) czy dermatologicznych (np. Contractubex stosowany na blizny). Z kolei Heparinum WZF to lek na receptę - jedyny roztwór do wstrzykiwań zawierający 5000 j.m./ml niefrakcjonowanej heparyny sodowej podawany w leczeniu chorób zakrzepowych, przy krążeniu pozaustrojowym i hemodializie oraz w zaburzeniach krzepnięcia, takich jak zespół wykrzepiania wewnątrznaczyniowego.
Natomiast spośród heparyn drobnocząsteczkowych w Polsce wprowadzono dalteparynę (np. Fragmin - od stycznia 2022 nierefundowany), enoksaparynę (np. Neoparin, Clexane) oraz nadroparynę (np. Fraxiparine, Fraxodi).
Czym różnią się od siebie heparyny drobnocząsteczkowe?
Pacjenci słysząc przy aptecznym okienku, że "tych zastrzyków niestety nie mamy" mogą się zastanawiać, czy nie mogą otrzymać po prostu innej iniekcji przeciwzakrzepowej. Różnice w przebiegu procesu technologicznego wytwarzania heparyn drobnocząsteczkowych powodują jednak, że różnią się one od siebie masą cząsteczkową, aktywnością przeciwzakrzepową i dawkowaniem. Poszczególne produkty nie są więc odpowiednikami i nie należy stosować ich zamiennie przez proste przeliczenie jednostek międzynarodowych.