Szczepionka na raka - technologia mRNA w leczeniu nowotworów

udostępnij:

Mówiąc "szczepionka" myślimy "profilaktyka", czyli możliwość zapobiegania chorobom. Kiedy więc słyszymy hasło "szczepionka na raka", w głowie może powstawać obraz preparatu, który można przyjąć, aby nie zachorować na nowotwór. Czy tak to faktycznie działa? Czy szczepionką można wyleczyć raka? Sprawdziliśmy, nad czym pracują największe firmy farmaceutyczne oraz poprosiliśmy o opinię eksperta w dziedzinie wykorzystania technologii mRNA - profesora Jacka Jemielity z Centrum Nowych Technologii Uniwersytetu Warszawskiego.

Szczepionki profilaktyczne i terapeutyczne

W chwili obecnej możemy mówić o dwóch rodzajach szczepionek - pierwsze to "tradycyjne", czyli zapobiegające różnym chorobom. Zaliczamy tutaj dobrze znane z kalendarza szczepień ochronnych preparaty uodparniające przeciwko chorobom zakaźnym. W tej grupie znajduje się jednak także szczepionka przeciwko wirusowi HPV - brodawczaka ludzkiego, który przyczynia się do powstania zmian przedrakowych oraz nowotworów złośliwych, m.in. raka szyjki macicy, odbytu, prącia i przestrzeni nosowo-gardłowej. Jest to więc unikalna szczepionka profilaktyczna, co do której można powiedzieć, że ogranicza ryzyko zachorowania na chorobę nowotworową (czytaj więcej: Czy zaszczepić się przeciwko HPV).

Natomiast szczepionki lecznicze to rozwojowa grupa produktów mobilizujących układ odpornościowy przeciwko komórkom nowotworu. W tym przypadku termin "szczepionka" nie oznacza zapobiegania chorobie, ale nawiązuje do tego, że preparat działa poprzez pobudzenie naturalnych sił układu odpornościowego organizmu. Zjawiskiem zajmuje się dziedzina zwana immunoonkologią.

Na tej zasadzie działa obecna od dłuższego czasu na rynku szczepionka BCG do immunoterapii (np. Onko BCG, BCG-Medac, OncoTICE). Preparat zwiera prątki bydlęce (Mycobacterium bovis) jako nieswoisty czynnik immunostymulujący w niektórych typach nowotworów pęcherza moczowego (szczepionkę podaje się bezpośrednio do tego narządu). Warto wspomnieć, że szczepionka BCG (Bacillus Calmette-Guerin - nazwa zawiera nazwiska jej twórców), to jedna z najdłużej dostępnych szczepionek, opracowana w celu zapobiegania gruźlicy.

Szczepionkę onkologiczną na bazie prątków - po rozrobieniu proszku do postaci zawiesiny poprzez dodatnie odpowiedniej ilości rozpuszczalnika - podaje się do pęcherza moczowego za pomocą elastycznego cewnika wprowadzanego przez cewkę moczową. Prawidłowo wykonany zabieg cewnikowanie nie jest bolesny, a sam cewnik pokrywa się żelem znieczulającym, który nadaje również odpowiedni poślizg. Jest on usuwany po zabiegu, a pacjent powinien powstrzymać się od przyjmowania płynów i oddawania moczu przez 2 godziny, aby lek jak najdłużej pozostał w pęcherzu. Procedura jest powtarzana w odpowiednich odstępach czasu.

Na horyzoncie pojawia się jednak nowa, a wręcz nowatorska metoda - szczepionki przeciwnowotworowe w oparciu o technologię mRNA. Tę samą, którą wykorzystano w preparatach genetycznych przeciwko COVID-19.

Na jakiej zasadzie działa technologia mRNA w terapii przeciwnowotworowej?

Czym właściwie jest mRNA? To skopiowany z DNA fragment kodu genetycznego zawierający instrukcje budowy konkretnego białka. Proces tworzenia i wykorzystania mRNA jest fizjologiczny - zachodzi codziennie w naszym organizmie, aby komórki mogły produkować potrzebne nam do życia proteiny. Mówiąc krótko, informacyjne RNA (mRNA, z ang. messenger RNA) to nic innego, jak genetyczny przepis na białko. Jak można ten proces wykorzystać w terapii?

Jak powstaje nowotwór i dlaczego białka są ważne?

Odpowiedzmy sobie na pytanie, jak powstaje nowotwór. Chociaż zwykliśmy postrzegać go jako "ciało obce", to tak naprawdę są to własne komórki organizmu, które zmutowały i przestały przestrzegać reguł dotyczących wzrostu i reagowania na sygnalizację wewnętrzną organizmu. W normalnych warunkach nasz układ odpornościowy niszczy takie "zbuntowane" komórki. Dlatego uważa się, że rozwój wielu chorób nowotworowych jest efektem tak zwanej ucieczki spod nadzoru układu odpornościowego. Na skutek mutacji, nieprawidłowe komórki nowotworowe charakteryzują się obecnością unikatowych białek, niewystępujących gdzie indziej w ciele człowieka. Wyobraźmy sobie, że działają one tak, jak odcisk palca.

Jak można wykorzystać mRNA w terapii raka?

Komórki zdrowe i nowotworowe różnią się więc pomiędzy sobą białkami. Jeśli uda się znaleźć białko charakterystyczne tylko dla komórek nowotworowych, to za pomocą mRNA można przygotować na nie "przepis" - informację, jak je wyprodukować. Podanie do organizmu szczepionki z takim mRNA spowoduje, że "złe" białko powstanie w miejscu, gdzie zareagują na nie zabójcze limfocyty T - komórki odpornościowe pełniące w naszym ciele rolę "ochraniarzy". Wgłębiając się w szczegóły - to tak zwane komórki dendrytyczne "prezentują" na swojej powierzchni obce białko zwane fachowo neoantygenem, co pozwala na przeszkolenie limfocytów T, które następnie ruszają, aby znaleźć i zniszczyć wszystko, co dany antygen posiada. W tym przypadku - komórkę nowotworową.

Można powiedzieć, że szczepionka w tej sytuacji to rozkaz z zewnątrz dla "armii" układu odpornościowego z dokładną informacją, przeciwko czemu ma skierować obronę i z czym ma zacząć walczyć. Z drugiej strony taka szczepionka może pobudzić powstawanie pamięci immunologicznej i dzięki temu zapobiegać nawrotom. Fakt, że to organizm sam - wskutek podania leku - podejmuje walkę z chorobą, może być kluczowy dla bezpieczeństwa takich preparatów. Szczepionka onkologiczna - tak, jak każda inna - może, chociaż nie musi spowodować działania niepożądane. Dotychczas zaobserwowano typowe dla preparatów immunologicznych skutki uboczne (dreszcze, gorączka, zmęczenie, bóle pleców, głowy czy stawów). Na pełniejszą ocenę trzeba będzie poczekać do zakończenia badań klinicznych.

Szczepionka na raka skrojona na miarę pacjenta?

Szczepionki antyrakowe można ukierunkować na białka, które znaleziono w organizmach wszystkich lub większości pacjentów z danym typem nowotworu. Gdyby jednak udało się sprawdzić, jakie konkretnie mutacje pojawiły się u danego pacjenta i jakiego rodzaju nietypowe białka w związku z tym są u niego obecne, można by wyprodukować na tej podstawie spersonalizowane mRNA. Takie terapie określone mianem iNeST (Individualized Neoantigen-Specific Immunotherapy - indywidualna immunoterapia specyficzna dla neoantygenów).

Jak powstają spersonalizowane szczepionki na raka?

Od pacjenta pobierane są próbki guza oraz krwi, co umożliwia odszukanie unikalnych dla nowotworu białek - neoantygenów. W praktyce proces ten polega na zaprzęgnięciu do pracy komputerów o olbrzymiej mocy obliczeniowej, porównujące DNA uzyskane z krwi, które jest "normalne", z tym uzyskanym z komórek raka, które posiadają zmieniony genom. Bezprecedensowy proces powstawania leku odbywa się w chmurze obliczeniowej. Następnie wyspecjalizowane oprogramowanie pomaga przewidzieć, które z nich mogą wzbudzić najsilniejszą reakcję układu odpornościowego. Wybiera się około 20 najlepiej rokujących pod względem wzbudzania odpowiedzi immunologicznej neoantygenów i na tej podstawie projektuje się unikatowe mRNA, które stanowi szkielet szczepionki. Następnie takie mRNA jest zamykane w specjalnym opakowaniu zbudowanym z liposomów. Dzięki temu możliwe jest podanie preparatu dożylnie, a lek trafia do śledzony, gdzie komórki dendrytyczne "uczą" limfocyty T rozpoznawania i niszczenia komórek raka. Cały proces trwa do kilku tygodni.

Badania zespołu profesora Jacka Jemielity. Co wynaleźli Polacy?

Warto wspomnieć, że pionierami badań nad mRNA są Polacy. Prace nad tym zagadnieniem rozpoczęły się już w 1980 roku. Długotrwały proces badawczy doprowadził do wynalazku, który polegał na znalezieniu sposobu na zwiększenie stabilności nietrwałej z natury cząsteczki mRNA oraz podniesieniu jej powinowactwa do czynnika rozpoczynającego produkcję białka. Dzięki temu już małe ilości mRNA były w stanie doprowadzić do powstania dużej ilości produktu. Odkrycia - dokonane pod kierunkiem prof. Jacka Jemielity - zyskały umowną nazwę S-ARCA i B-ARCA. Zostały opatentowane, a w 2010 roku partnerem strategicznym stała się firma BioNTech. O prace nad wynalazkiem, jak i o inne kwestie dotyczące technologii mRNA, postanowiliśmy zapytać bezpośrednio Pana profesora, który jest ekspertem w tej dziedzinie.

mgr farm. Olga Sierpniowska: Co stanowiło największą trudność w przebiegu prac nad stabilizacją mRNA? Czy opatentowana przez Pana zespół technologia jest obecnie wykorzystywana w praktyce?

prof. Jacek Jemielity: Chemiczne modyfikacje mRNA to badania na pograniczu chemii i biologii, co wymagało zorganizowania zarówno odpowiedniego warsztatu aparaturowego jak również zebrania „wokół” tego problemu różnorodnych kompetencji badawczych. Późniejszy etap to weryfikacja pomysłów na stabilizację mRNA. Nie wszystkie pomysły okazały się trafne, ale na szczęście inne zwiększyły nie tylko trwałość mRNA, ale również poprawiły właściwości translacyjne mRNA, i to te właściwości są kluczowe dla wykorzystania mRNA w terapii. Obecnie trwa szereg badań klinicznych nad szczepionkami przeciwnowotworowymi, w których wykorzystywana jest technologia S-ARCA.

Czy szczepionki na raka są dostępne na rynku?

Jak przekuć odkrycie dokonane w laboratorium na wykorzystanie procesu w medycynie? Opracowano metodę na dostarczenie w sposób bezpieczny oczyszczonego, ściśle określonego, zaprojektowanego do konkretnego celu mRNA z zewnątrz w postaci leku.

Koncern BioNTech (odpowiedzialny również za szczepionkę przeciwko COVID-19 Comirnaty) w czerwcu 2021 poinformował, że w ramach II fazy badania klinicznego zaszczepił pierwszego pacjenta przeciwko czterem antygenom związanym z czerniakiem. Pacjent otrzyma jednak także inne leki. Firma ma również - na razie w I fazie badań - szczepionki na raka prostaty, szyi oraz głowy.

Warto nadmienić, że już w kwietniu 2010 roku FDA (amerykańska Agencja Żywności i Leków) zarejestrowała szczepionkę Provenge (sipuleucel-T) do leczenia niektórych rodzajów raka prostaty. Preparat nie jest jednak dostępny w Europie. W skład produktu wchodzą komórki układu odpornościowego pacjenta pobrane z jego krwi i zmieszane z antygenem (białkiem stymulującym). Preparat wspomaga układ immunologiczny w rozpoznawaniu i zwalczaniu komórek raka prostaty.

Czy szczepionki mRNA mają przyszłość w onkologii?

Czy szczepionka mRNA zastąpi inne, bardziej tradycyjne metody stosowane w onkologii? Raczej nie, ale może stanowić ich znakomite uzupełnienie. Aktualnie trwają badania nad podaniem zindywidualizowanej szczepionki onkologicznej mRNA w kombinacji z pembrolizumabem (inhibitorem punktów kontrolnych, np. lek Keytruda) i z atezolizumabem (np. Tacentriq). Uważa się, że takie połączenie może dać optymalny efekt i jest przedmiotem badań klinicznych zainicjowanych przez firmy Moderna i Merck. Próby dotyczą między innymi terapii czerniaka, niedrobnokomórkowego raka płuca i guzów litych.

W czerwcu 2021 roku w badaniu II fazy prowadzonym przez BioNTech pierwszy pacjent z czerniakiem otrzymał nieindywidualną szczepionkę mRNA o roboczej nazwie BNT111 w połączeniu z cemiplimabem (np. Libtayo), przeciwciałem monoklonalnym anty-PD-1 - produktem firm Regeneron i Sanofi. BNT111 to produkt podawany dożylnie, zawierający mRNA kodujące zestaw czterech neoantygenów. Według danych firmy, ponad 90% przypadków czerniaka wykazuje obecność przynajmniej jednego z nich.

BioNTech zamierza rozwijać swoją platformę szczepionek mRNA zwaną FixVac, zaprojektowaną do wytwarzania mRNA kodującego stałą kombinację antygenów specyficznych dla danego nowotworu. Firma prowadzi aktualnie badania nad jego wykorzystaniem także w HPV-dodatnich rakach głowy i szyi, w przypadku potrójnie ujemnego raka piersi oraz w nowotworach jajnika i prostaty.

Wady i zalety szczepionek mRNA

Aby produkować terapeutyki zawierające mRNA nie potrzeba kosztownych hodowli komórkowych. Można je wytwarzać niemalże "w próbówce" w dużej ilości, a potem relatywnie łatwo przenieść proces na produkcję w skali przemysłowej. Aby uzyskać pożądaną odpowiedź organizmu wystarczą bardzo małe ilości mRNA (w szczepionce przeciwko COVID-19 są one rzędu mikrogramów). Zaletą jest także bezpieczeństwo - mRNA nie wnika do jądra komórki i nie niesie zagrożenia trwałymi zmianami genetycznymi.

Minusem metody są bardzo wysokie póki co koszty. Ile? Mówi się o kwotach rzędu 100 000 dolarów amerykańskich w przypadku indywidualnej szczepionki. Na takie lekarstwo trzeba także dosyć długo poczekać - proces może trwać kilka tygodni. Szczepionki nieindywidualne będą zapewne tańsze i szybciej dostępne. Czytaj także: Z czego wynika cena nowego leku?

mgr farm. Olga Sierpniowska: Jak scharakteryzowałby Pan największe wady i zalety technologii opartej o mRNA?

prof. Jacek Jemielity: Największą zaletą technologii mRNA to przede wszystkim bezpieczeństwo tej technologii. Ekspresja mRNA zachodzi w cytoplazmie i nie ma możliwości integracji mRNA z genomem, czyli modyfikacji DNA. Kolejna ważna zaleta to łatwość wytwarzania mRNA bez konieczności stosowania bakterii oraz linii komórkowych co bardzo ułatwia uzyskanie wysokiej czystości produktu oraz zwiększenie skali produkcji. Technologia mRNA jest również bardzo uniwersalna, to co różni szczepionki przeciwwirusowe, przeciwnowotworowe i czy terapeutyki przeciwko chorobom genetycznym to sekwencja mRNA. Sekwencję mRNA łatwo zmienić, a produkcja mRNA niezależnie od sekwencji jest zawsze niemal identyczna. To sprawia, również, że dzięki technologii mRNA bardzo szybko można reagować na konieczność zmian sekwencji szczepionek powodowane np. różnymi wariantami wirusów. Technologia ta moim zdaniem nie ma ewidentnie słabych stron, jednak dużym ciągle nie do końca rozwiązanym problemem jest precyzyjne dostarczanie mRNA do konkretnych organów. W niektórych przypadkach jak np. szczepionki, problem ten został już rozwiązany, ale inne obszary wymagają jeszcze pewnych nakładów pracy. Jestem jednak przekonany, że sukces szczepionek na bazie mRNA ułatwi pozyskiwanie funduszy na dalsze badania, co znacząco przyspieszy pokonywanie wszelkich wyzwań. Pewną komplikacją w finalizacji badań klinicznych jest to, że ta dziedzina ciągle się dynamicznie rozwija, co może opóźniać wchodzenie poszczególnych projektów w badania kliniczne wyższych faz.

Rozwój technologii mRNA w Polsce - czy to możliwe?

Polska Agencja Badań Medycznych właśnie zakończyła nabór wniosków w konkursie na komercyjne badania kliniczne „Rozwój innowacyjnych rozwiązań terapeutycznych z wykorzystaniem technologii RNA".

mgr farm. Olga Sierpniowska: Jak zapatruje się Pan na perspektywy produkcji w naszym kraju leku lub szczepionki w oparciu o technologię mRNA?

prof. Jacek Jemielity: Musimy rozwinąć jeszcze wiele kompetencji aby konkurować z najlepszymi na świecie. Jednak mamy pewne unikalne nowe technologie, które sprawiają, że najlepsi na świecie chcą z nami współpracować. Aby wykorzystać tą unikalną okazję wraz z moimi współpracownikami z Uniwersytetu Warszawskiego oraz immunologami z Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego stworzyliśmy spółkę ExploRNA Therapeutics, której celem jest rozwijanie technologii związanych z terapeutycznym mRNA i opracowywanie terapii opartych o te technologie. Aby jednak te cele osiągnąć wymaga to dużych inwestycji w R&D oraz infrastrukturę. Jeśli chodzi o konkurs ABM, to jego zorganizowanie było zdecydowanie dobrym pomysłem, jednak niektóre zapisy w regulaminie tego konkursu były nieakceptowalne dla naszej spółki, co zgłaszaliśmy organizatorom, w związku z tym nie zdecydowaliśmy się na start w tym konkursie. Szkoda, bo wydaje mi się, że nikt w naszym kraju nie ma większych kompetencji w tej dziedzinie. Nie zrażamy się tym jednak, dalej się rozwijamy, podejmujemy ważne współprace, dzięki czemu zdobywamy brakujące kompetencje i mam nadzieję, że doprowadzi to w końcu do tego, że Polska zaistnieje na mapie terapeutycznego mRNA nie tylko do strony naukowej.

O szczepionkach na raka sceptycznie

Niektórzy powątpiewają w rychły sukces szczepionek pozwalających wspomagać proces leczenia onkologicznego. Wskazują, że tego typu terapie immunologiczne znane są już od jakiegoś czasu, ale na razie nie odniosły wielkiego sukcesu. Prawdą jest, że nie wszyscy pacjenci reagują terapie immunoonkologiczne albo reagują tylko częściowo. Ponadto, niektóre nowotwory określa się jako "immunologicznie zimne", ponieważ w małym stopniu angażują komórki odpornościowe.

mgr farm. Olga Sierpniowska: Co odpowiedziałby Pan sceptykom, którzy twierdzą, że próby stosowania mRNA w szczepionkach onkologicznych były już podejmowane wcześniej, ale oczekiwany przełom dotychczas nie nastąpił?

prof. Jacek Jemielity: Nowotwory to niezwykle złożone choroby. Szczepionki przeciwnowotworowe to jeszcze jeden poziom wyżej jeśli chodzi o trudność, w stosunku do szczepionek przeciwwirusowych. Jednak doświadczenie zdobyte w przypadku szczepionek przeciwko SARS-CoV-2 z pewnością przyniesie rewolucję również w innych obszarach, w których mRNA może być wykorzystywane. Dopuszczenie pierwszych terapeutyków mRNA sprawi, że również pod względem prawnym kolejne terapie będą miały prostszą drogę do kliniki.

Technologia mRNA w mukowiscydozie i po zawale serca?

Dostarczenie do organizmu "przepisu na białko" może znaleźć zastosowanie także w przypadku innych niż onkologiczne chorób. Mukowiscydoza czy fenyloketonuria to choroby rzadkie, w których problemem jest defekt produkcji białka. Rozwiązaniem może być dostarczenie organizmowi informacji w postaci mRNA, aby sam je sobie wyprodukował. W podobny sposób można próbować uzupełniać białka odpowiedzialne za procesy regeneracyjne w przypadku serca po zawale czy w rdzeniowym zaniku mięśni. mRNA może kodować nie tylko białka antygenowe, ale także przeciwciała lub specyficzne cytokiny. Tak na prawdę można w ten sposób sprowokować syntezę dowolnego białka - organizm sam staje się fabryką potrzebnego leku!

Szczepionki onkologiczne to tylko jeden z przykładów na dynamiczne wkraczanie terapii opartych na zdobyczach genetyki do medycyny. Warto wspomnieć tutaj chociażby o terapii CAR-T, która jest wielką szansą na leczenie dla chorych na białaczkę limfoblastyczną (ALL) z komórek B. Od 1 września preparat Kymriah zawierający modyfikowane genetycznie limfocyty T wszedł w Polsce do systemu refundacji. Czytaj więcej: Co nowego w refundacji leków? Zmiany od września 2021.

Źródła

  1. uott.uw.edu.pl/zwiekszenie-trwalosci-mrna
  2. https://www.modernatx.com/pipeline/therapeutic-areas/mrna-personalized-cancer-vaccines-and-immuno-oncology
  3. https://www.genentechoncology.com/development-platforms/individualized-neoantigen-specific-immunotherapy.html
  4. https://biontech.de/science/platforms

Inne artykuły na blogu

Ciasteczka

Nasza aplikacja korzysta z plików cookies ("ciasteczka") dla celów technicznych (np. logowanie) i dla statystyk (Google Analytics). Więcej informacji o przetwarzaniu danych znajdziesz w regulaminie. Preferencje co do obsługi cookies możesz zmienić w ustawieniach swojej przeglądarki.