Oryginalna ulotka dla Pradaxa
kapsułki

produkt na receptę

Eteksylan dabigatranu (dabigatran etexilate)

Dawka

150 mg

Opakowanie

60 kapsułek butelka
w 74% aptek, od 94.99 zł do 498.98
Pradaksa to kapsułki stosowane w profilaktyce chorób zakrzepowo-zatorowych. Preparat zawiera eteksylan dabigatranu, który przekształca się do substancji będącej bezpośrednim inhibitorem trombiny. Związek zapobiega powstawaniu zakrzepów w naczyniach krwionośnych.

Ulotki Pradaxa dla opakowania 60 kapsułek butelka (150 mg).

Wybrany dokument Pradaxa:
Dokument z 2020-02-18
PDF
dokument PDF dla Pradaxa

Podgląd dokumentu PDF Pradaxa

Źródło: Producent

Data ostatniej weryfikacji: 2020-02-18

Telekonsultacje
E-wizyta
Potrzebujesz recepty? Odczuwasz niepokojące objawy? Teraz możesz odbyć konsultację z lekarzem nie wychodząc z domu.
Umów telekonsultację

Wersja tekstowa dokumentu

Pradaxa, INN-dabigatran etexilate

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pradaxa 150 mg, kapsułki, twarde

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda kapsułka, twarda zawiera 150 mg eteksylanu dabigatranu (w postaci mezylanu).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka, twarda.

Kapsułki z jasnoniebieskim, nieprzezroczystym wieczkiem i białym, nieprzezroczystym korpusem rozmiaru 0, wypełnione żółtawymi peletkami. Na wieczku znajduje się nadrukowane logo firmy Boehringer Ingelheim, na korpusie kod „R150”.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania

Prewencja udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (ang. NVAF - non-valvular atrial fibrillation), z jednym lub więcej czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniejszy udar lub przemijający napad niedokrwienny (ang. TIA - transient ischemic attack); wiek ≥75 lat; niewydolność serca ≥ II kl. (wg NYHA); cukrzyca; nadciśnienie tętnicze.

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz prewencja nawrotów ZŻG i ZP u dorosłych.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Prewencja udarów mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i przynajmniej jednym czynnikiem ryzyka

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz prewencja nawrotów ZŻG i ZP u dorosłych (ZŻG/ZP)

Zalecane dawki produktu leczniczego Pradaxa we wskazaniach zapobiegania udarowi związanemu z migotaniem przedsionków, ZŻG i ZP przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1: Zalecenia dotyczące dawkowania w zapobieganiu udarowi związanemu z migotaniem przedsionków, ZŻG i ZP

Zalecenia dotyczące dawkowania

Prewencja udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z NVAF z jednym lub więcej czynników ryzyka (zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków)

300 mg produktu leczniczego Pradaxa w postaci jednej kapsułki o mocy 150 mg dwa razy na dobę

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz prewencja nawrotów ZŻG i ZP u dorosłych (ZŻG/ZP)

300 mg produktu leczniczego Pradaxa w postaci jednej kapsułki o mocy 150 mg dwa razy na dobę, po terapii lekiem przeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo przez przynajmniej 5 dni

Zalecane zmniejszenie dawki

Pacjenci w wieku ≥80 lat dobowa dawka produktu Pradaxa 220 mg przyjmowana w postaci jednej kapsułki o mocy

110 mg dwa razy na dobę

Pacjenci jednocześnie przyjmujący werapamil

Zmniejszenie dawki do rozważenia

Pacjenci w wieku 75-80 lat

Dobową dawkę produktu Pradaxa 300 mg lub 220 mg należy ustalić w oparciu o indywidualną ocenę ryzyka powstawania powikłań zakrzepowo-zatorowych oraz ryzyka krwawień.

Pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (CrCL 30-50 mL/min)

Pacjenci z zapaleniem błony śluzowej żołądka, zapaleniem błony śluzowej przełyku, refluksem żołądkowo- przełykowym

Inni pacjenci ze zwiększonym ryzykiem krwawień

W prewencji ZŻG/ZP dobową dawkę produktu Pradaxa wynoszącą 220 mg w postaci jednej kapsułki o mocy 110 mg dwa razy na dobę zaleca się w oparciu o analizy farmakokinetyczne i farmakodynamiczne. Dawka ta nie została przebadana w warunkach klinicznych. Więcej informacji patrz punkty 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2.

W przypadku nietolerancji produktu leczniczego Pradaxa, należy poinstruować pacjentów o konieczności natychmiastowej konsultacji z lekarzem w celu zmiany leku na inny akceptowalny lek stosowany w prewencji udaru i zatorowości systemowej związanych z migotaniem przedsionków lub w ZŻG/ZP.

Ocena czynności nerek przed i w trakcie leczenia produktem Pradaxa

U wszystkich pacjentów, a szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku (>75 lat), ponieważ w tej grupie wiekowej zaburzenia czynności nerek mogą być częste:

  • Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Pradaxa należy ocenić czynność nerek poprzez obliczenie klirensu kreatyniny (CrCL), w celu wykluczenia pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (np. CrCL<30 mL/min) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).
  • Czynność nerek należy ocenić gdy podejrzewa się pogorszenie czynności nerek podczas leczenia (np. hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania wybranych produktów leczniczych).

Dodatkowe wymagania dotyczące pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności nerek oraz u pacjentów w wieku powyżej 75 lat:

  • Podczas leczenia produktem Pradaxa czynność nerek należy oceniać co najmniej raz w roku lub częściej w razie potrzeby w sytuacjach klinicznych, gdy podejrzewa się osłabienie lub pogorszenie czynności nerek (np. hipowolemia, odwodnienie oraz przypadku jednoczesnego stosowania wybranych produktów leczniczych).

Metodą przeznaczoną do oceny czynności nerek (CrCL w mL/min) jest metoda Cockcroft-Gault.

Czas stosowania

Czas stosowania produktu leczniczego Pradaxa we wskazaniach zapobiegania udarowi związanemu z migotaniem przedsionków, ZŻG i ZP przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2: Czas stosowania w przypadku zapobiegania udarowi związanemu z migotaniem przedsionków, ZŻG/ZP Wskazanie Czas stosowania

Zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków

Leczenie należy kontynuować długotrwale.

ZŻG/ZP Czas trwania terapii powinien być ustalany indywidualnie na podstawie starannej oceny stosunku korzyści z leczenia i ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4).

Decyzja o krótkim czasie trwania terapii (przynajmniej 3 miesiące) powinna opierać się na przejściowych czynnikach ryzyka (np. niedawny zabieg chirurgiczny, uraz, unieruchomienie), natomiast dłuższa terapia powinna być stosowana w przypadku stałych czynników ryzyka lub idiopatycznej ZŻG lub ZP.

Pominięcie dawki

Pominiętą dawkę produktu Pradaxa można przyjąć do 6 godzin przed kolejną zaplanowaną dawką.

Jeśli do kolejnej zaplanowanej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, należy pominąć pominiętą dawkę.

Nie należy przyjmować dawki podwójnej w celu uzupełniania pominiętej dawki.

Przerwanie stosowania produktu leczniczego Pradaxa

Nie należy przerywać leczenia produktem leczniczym Pradaxa bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem. Należy pouczyć pacjentów, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym w przypadku wystąpienia objawów ze strony układu pokarmowego, takich jak niestrawność (patrz punkt 4.8).

Zmiana leczenia

Z produktu leczniczego Pradaxa na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo:

Po podaniu ostatniej dawki produktu leczniczego Pradaxa zaleca się odczekać 12 godzin przed zmianą na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo (patrz punkt 4.5).

Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na produkt leczniczy Pradaxa:

Należy przerwać podawanie pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego i rozpocząć podawanie produktu leczniczego Pradaxa od 0 do 2 godzin przed zaplanowanym terminem podania następnej dawki pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego, lub w czasie przerwania stosowania w przypadku leczenia ciągłego (np. dożylnego podawania niefrakcjonowanej heparyny (ang. UFH – Unfractionated

Heparin) (patrz punkt 4.5).

Z produktu Pradaxa na antagonistę witaminy K (ang. VKA – Vitamin K Antagonists):

Należy dostosować czas rozpoczęcia stosowania VKA na podstawie CrCL w następujący sposób:

  • CrCL ≥ 50 mL/min, rozpocząć stosowanie VKA 3 dni przed przerwaniem stosowania produktu leczniczego Pradaxa,
  • CrCL ≥ 30 - < 50 mL/min, rozpocząć stosowanie VKA 2 dni przed przerwaniem stosowania produktu leczniczego Pradaxa.

Pradaxa może mieć wpływ na wartości Międzynarodowego Współczynnika Znormalizowanego (INR), dlatego pomiar INR odzwierciedli działanie VKA wyłącznie wówczas, gdy zostanie wykonany po przerwaniu terapii produktem Pradaxa na przynajmniej 2 dni. Do tego czasu wartości pomiaru INR powinny być interpretowane z ostrożnością.

Z leczenia VKA na produkt leczniczy Pradaxa:

Należy przerwać stosowanie VKA. Podawanie produktu leczniczego Pradaxa należy rozpocząć, jak tylko INR wyniesie < 2,0.

Kardiowersja

Pacjenci mogą kontynuować stosowanie produktu leczniczego Pradaxa podczas kardiowersji.

Ablacja cewnikowa w migotaniu przedsionków (zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków)

Ablację cewnikową można przeprowadzać u pacjentów stosujących leczenie produktem Pradaxa

150 mg dwa razy na dobę. Nie ma konieczności przerwania leczenia produktem Pradaxa (patrz punkt 5.1).

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Modyfikacja dawki w tej populacji, patrz tabela 1 powyżej.

Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem krwawienia

Pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia (patrz punkty 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2) należy ściśle monitorować (w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości). Dostosowanie dawki zależy od decyzji lekarza po ocenie potencjalnych korzyści i zagrożeń u danego pacjenta (patrz tabela 1 powyżej). Test krzepliwości (patrz punkt 4.4) może być pomocny w określeniu pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, spowodowanym nadmierną ekspozycją na dabigatran. W przypadku nadmiernej ekspozycji na dabigatran u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, zalecana zmniejszona dawka wynosi 220 mg w postaci jednej kapsułki 110 mg dwa razy na dobę. W przypadku wystąpienia klinicznie znaczącego krwawienia, należy przerwać stosowanie produktu.

U pacjentów z zapaleniem żołądka, przełyku lub refluksem żołądkowo-przełykowym należy rozważyć zmniejszenie dawki ze względu na zwiększone ryzyko dużego krwawienia z przewodu pokarmowego (patrz tabela 1 powyżej oraz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności nerek

Stosowanie produktu leczniczego Pradaxa u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (CrCL < 30 mL/min) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek (CrCl 50 - ≤ 80 mL/min). U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (CrCl 30 - 50 mL/min) zalecana dawka produktu Pradaxa również wynosi 300 mg w postaci jednej kapsułki 150 mg dwa razy na dobę. Jednakże u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka krwawień należy rozważyć zmniejszenie dawki produktu Pradaxa do 220 mg w postaci jednej kapsułki 110 mg dwa razy na dobę (patrz punkty 4.4 i 5.2). U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne.

Stosowanie produktu Pradaxa ze słabo/umiarkowanie działającymi inhibitorami P-glikoproteiny (P- gp), tj. amiodaronem, chinidyną lub werapamilem

Dostosowanie dawki nie jest konieczne w przypadku jednoczesnego stosowania amiodaronu lub chinidyny (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).

Zaleca się zmniejszenie dawki u pacjentów przyjmujących jednocześnie werapamil (patrz tabela 1 powyżej oraz punkty 4.4 i 4.5). W takim przypadku produkt Pradaxa i werapamil powinny być przyjmowane jednocześnie.

Masa ciała

Nie jest konieczna modyfikacja dawki ze względu na wagę (patrz punkt 5.2), jednak zalecana jest ścisła obserwacja kliniczna pacjentów o masie ciała < 50 kg (patrz punkt 4.4).

Płeć

Nie jest konieczna modyfikacja dawki ze względu na płeć (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież Produkt Pradaxa nie ma istotnego zastosowania u dzieci i młodzieży we wskazaniu w prewencji udarów i zatorowości systemowej u pacjentów z NVAF.

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu Pradaxa we wskazaniu ZŻG/ZP u dzieci w okresie od narodzin do wieku poniżej 18 lat. Dostępne dane opisano w punkcie 4.8 i 5.1, lecz podanie zaleceń dotyczących dawkowania jest niemożliwe.

Sposób podawania Produkt Pradaxa jest przeznaczony do stosowania doustnego.

Kapsułki mogą być przyjmowane z posiłkiem lub bez posiłku. Kapsułki produktu Pradaxa należy połykać w całości, popijając szklanką wody w celu ułatwienia przedostania się do żołądka.

Należy pouczyć pacjentów, aby nie otwierali kapsułek, ponieważ może to zwiększać ryzyko krwawienia (patrz punkty 5.2 i 6.6).

4.3 Przeciwwskazania

  • Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienione w punkcie 6.1
  • Pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (CrCL < 30 mL/min)
  • Czynne, istotne klinicznie krwawienie
  • Zmiana lub schorzenie uważane za istotny czynnik ryzyka poważnego krwawienia, w tym czynnego lub w przeszłości owrzodzenia w obrębie przewodu pokarmowego, nowotwory złośliwe obarczone wysokim ryzykiem krwawienia, niedawny uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, niedawny zabieg chirurgiczny mózgu, rdzenia kręgowego lub okulistyczny, niedawne krwawienie śródczaszkowe, stwierdzone lub podejrzewane żylaki przełyku, malformacje tętniczo-żylne, tętniaki naczyniowe lub istotne nieprawidłowości naczyniowe w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu
  • Leczenie skojarzone z jakimikolwiek produktami przeciwzakrzepowymi np. niefrakcjonowana heparyna, heparyny drobnocząsteczkowe (enoksaparyna, dalteparyna, itp.) pochodne heparyny (fondaparynuks itp.) doustne antykoagulanty (warfaryna, rywaroksaban, apiksaban itp.) z wyjątkiem szczególnych okoliczności związanych z zamianą terapii przeciwzakrzepowej.(patrz punkt 4.2) lub kiedy heparyna niefrakcjonowana jest podawana w dawkach niezbędnych do podtrzymania drożności cewników w naczyniach centralnych żylnych lub naczyniach tętniczych (patrz punkt 4.5)
  • Zaburzenie czynności wątroby lub choroba wątroby o potencjalnie niekorzystnym wpływie na przeżycie
  • Leczenie skojarzone z następującymi silnymi inhibitorami P-gp: stosowanymi układowo ketokonazolem, cyklosporyną, itrakonazolem i dronedaronem (patrz punkt 4.5)
  • Stan po wszczepieniu sztucznej zastawki serca wymagający leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ryzyko krwawień

Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Pradaxa w przypadku chorób związanych ze zwiększonym ryzykiem krwawienia lub w przypadku jednoczesnego stosowania produktów leczniczych wpływających na hemostazę poprzez zahamowanie agregacji płytek krwi.

Podczas leczenia produktem leczniczym Pradaxa krwawienie może wystąpić w każdym miejscu.

Niewyjaśniony spadek stężenia hemoglobiny i (lub) hematokrytu lub ciśnienia tętniczego krwi powinien prowadzić do poszukiwania miejsca krwawienia.

W razie zagrażającego życiu lub nieopanowanego krwawienia, w sytuacjach, w których konieczne jest szybkie odwrócenie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu, dostępny jest swoisty czynnik odwracający (Praxbind, idarucyzumab) (patrz punkt 4.9).

W badaniach klinicznych stosowanie produktu leczniczego Pradaxa wiązało się z wyższym odsetkiem dużych krwawień z przewodu pokarmowego. Zwiększone ryzyko obserwowano u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 75 lat) leczonych dawką 150 mg dwa razy na dobę. Inne czynniki ryzyka (patrz również tabela 3) obejmują leczenie skojarzone z lekami hamującymi agregację płytek krwi, takimi jak klopidogrel i kwas acetylosalicylowy (ASA) lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), jak również występowanie zapalenia przełyku, żołądka lub refluksu żołądkowo-przełykowego.

Czynniki ryzyka

W Tabeli 3 podsumowano czynniki mogące zwiększać ryzyko krwotoku.

Tabela 3: Czynniki ryzyka mogące zwiększać ryzyko krwotoku.

Czynniki farmakodynamiczne i farmakokinetyczne Wiek ≥ 75 lat

Czynniki zwiększające stężenia osoczowe dabigatranu

Główne:

  • Umiarkowane zaburzenie czynności nerek (30–50 mL/min CrCL)
  • Silne inhibitory P-gp (patrz punkt 4.3 i 4.5)
  • Jednoczesne stosowanie słabo/umiarkowanie działającego inhibitora P-gp (np. amiodaron, werapamil, chinidyna i tikagrelor; patrz punkt 4.5)

Dodatkowe:

  • Niska masa ciała (< 50 kg)

Interakcje farmakodynamiczne (patrz punkt 4.5)  ASA i inne leki hamujące agregację płytek krwi, takie jak klopidogrel

  • NLPZ
  • SSRI lub SNRI
  • Inne produkty lecznicze, które mogą wpływać na hemostazę

Choroby i zabiegi o szczególnym ryzyku krwawienia

  • Wrodzone lub nabyte zaburzenia krzepliwości
  • Małopłytkowość lub zaburzenia czynności płytek krwi
  • Niedawna biopsja lub duży uraz
  • Bakteryjne zapalenie wsierdzia
  • Zapalenie błony śluzowej przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka, refluks żołądkowo-przełykowy

Dane dotyczące pacjentów o masie ciała < 50 kg są ograniczone (patrz punkt 5.2).

Środki ostrożności i postępowanie w przypadku ryzyka krwawienia

Postępowanie w przypadku powikłań krwawienia, patrz również punkt 4.9.

Ocena stosunku korzyści do ryzyka

Uszkodzenia, schorzenia, zabiegi i (lub) leczenie farmakologiczne (takie jak NPLZ, leki hamujące agregację płytek, SSRI lub SNRI, patrz punkt 4.5), które istotnie zwiększają ryzyko dużego krwawienia wymagają starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Produkt Pradaxa należy tylko podawać wtedy, jeśli korzyść z leczenia przewyższa ryzyko krwawienia.

Ścisłe monitorowanie kliniczne

Ścisła obserwacja w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości jest zalecana przez cały okres leczenia, szczególnie w przypadku występujących jednocześnie czynników ryzyka (patrz tabela 3 powyżej). Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku podawania produktu leczniczego Pradaxa jednocześnie z werapamilem, amiodaronem, chinidyną lub klarytromycyną (inhibitorami

P-gp) oraz szczególnie w przypadku wystąpienia krwawienia, zwłaszcza u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 4.5).

Ścisłe monitorowanie w kierunku objawów krwawienia jest zalecane u pacjentów jednocześnie leczonych NLPZ (patrz punkt 4.5).

Przerwanie leczenia produktem leczniczym Pradaxa

U pacjentów, u których wystąpi ostra niewydolność nerek, należy przerwać leczenie produktem Pradaxa (patrz również punkt 4.3).

W przypadku wystąpienia silnego krwawienia leczenie musi zostać przerwane, źródło krwawienia musi zostać określone i można rozważyć zastosowanie swoistego czynnika odwracającego Praxbind (idarucyzumab) (patrz punkt 4.9 „Postępowanie w przypadku powikłań krwawienia”).

Zmniejszenie dawki

Należy rozważyć lub zaleca się zmniejszenie dawki w sposób opisany w punkcie 4.2.

Stosowanie inhibitorów pompy protonowej

Można rozważyć podanie inhibitora pompy protonowej (PPI) w celu uniknięcia krwawienia z przewodu pokarmowego.

Parametry krzepnięcia krwi w badaniach laboratoryjnych

Mimo że stosowanie produktu Pradaxa nie wiąże się na ogół z koniecznością rutynowego monitorowania działania przeciwzakrzepowego, oznaczenie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu może być pomocne w wykryciu nadmiernej ekspozycji na dabigatran w przypadku występowania dodatkowych czynników ryzyka.

Przydatne informacje można uzyskać na podstawie pomiaru czasu trombinowego krzepnięcia w rozcieńczonym osoczu (ang. diluted Thrombin Time, dTT), ekarynowego czasu krzepnięcia (ang.

ecarin clotting time (ECT) i badania czasu kaolinowo-kefalinowego (ang. aPTT - activated partial thromboplastin time). Jednak uzyskane wyniki należy interpretować z zachowaniem ostrożności ze względu na zmienność wyników między badaniami (patrz punkt 5.1). U pacjentów stosujących produkt Pradaxa badanie Międzynarodowego Współczynnika Znormalizowanego (INR) nie daje wiarygodnych wyników (zgłaszano przypadki uzyskania wyników fałszywie podwyższonych), dlatego nie należy wykonywać badania INR.

Tabela 4 przedstawia najniższe progowe wartości badań krzepnięcia, które mogą wskazywać na zwiększone ryzyko krwawienia (patrz punkt 5.1)

Tabela 4: Najniższe progowe wartości badań krzepnięcia, które mogą wskazywać na zwiększone ryzyko krwawienia.

Badanie (najniższa wartość) Wskazanie

Prewencja udarów mózgu w migotaniu przedsionków i ZŻG/ZP dTT [ng/mL] > 200 ECT [x-krotność górnego limitu normy] >3 aPTT [x- krotność górnego limitu normy] >2 INR Nie należy wykonywać

Stosowanie produktów leczniczych fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu

Stosowanie produktów leczniczych fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu może być wzięte pod uwagę w przypadku gdy wyniki badań dTT, ECT (ekarynowy czas krzepnięcia) lub aPTT nie przekraczają górnej granicy normy zgodnie z lokalnym zakresem wartości referencyjnych.

Zabiegi chirurgiczne i procedury inwazyjne

Pacjenci leczeni produktem leczniczym Pradaxa, poddawani zabiegom chirurgicznym lub procedurom inwazyjnym są w grupie zwiększonego ryzyka krwawienia. Zabiegi chirurgiczne mogą zatem wymagać doraźnego przerwania leczenia produktem leczniczym Pradaxa.

Pacjenci mogą kontynuować stosowanie produktu Pradaxa podczas kardiowersji. Nie ma konieczności przerwania leczenia produktem Pradaxa (150 mg dwa razy na dobę) u pacjentów poddawanych ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków (patrz punkt 4.2).

Należy zachować ostrożność w przypadku doraźnego przerwania leczenia z powodu zabiegów inwazyjnych; konieczne jest wówczas monitorowanie przeciwzakrzepowe. U pacjentów z niewydolnością nerek klirens dabigatranu może być wydłużony (patrz punkt 5.2). Należy to uwzględnić przed każdym zabiegiem chirurgicznym. W takich przypadkach test krzepliwości (patrz punkty 4.4 i 5.1) może być pomocny w celu określenia, czy hemostaza jest wciąż nieprawidłowa.

Zabieg chirurgiczny w trybie nagłym lub zabiegi pilne

Należy doraźnie przerwać stosowanie produktu leczniczego Pradaxa. W przypadku gdy konieczne jest szybkie odwrócenie działania przeciwzakrzepowego, dostępny jest swoisty czynnik odwracający działanie produktu Pradaxa (Praxbind, idarucyzumab).

Odwrócenie terapii dabigatranem naraża pacjenta na ryzyko powstania zakrzepu spowodowanego chorobą podstawową. Leczenie produktem Pradaxa może być wznowione 24 godziny po podaniu produktu Praxbind (idarucyzumab), pod warunkiem że pacjent jest stabilny klinicznie i osiągnięto hemostazę.

Zabiegi chirurgiczne/procedury inwazyjne w stanach podostrych

Należy doraźnie przerwać stosowanie produktu leczniczego Pradaxa. Zabieg chirurgiczny lub interwencję należy w miarę możliwości opóźnić co najmniej 12 godzin po podaniu ostatniej dawki.

Jeśli zabiegu chirurgicznego nie można opóźnić, ryzyko krwawienia może być zwiększone. Należy rozważyć ryzyko krwawienia w stosunku do stopnia pilności zabiegu.

Planowe zabiegi chirurgiczne

W miarę możliwości stosowanie produktu Pradaxa należy przerwać co najmniej 24 godziny przed zabiegiem inwazyjnym lub chirurgicznym. U pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia lub poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym, w przypadku których może być wymagana pełna hemostaza, należy rozważyć przerwanie stosowania produktu Pradaxa na 2–4 dni przed zabiegiem chirurgicznym.

W Tabeli 5 podsumowano zasady dotyczące przerywania leczenia przed zabiegiem inwazyjnym lub chirurgicznym.

Tabela 5: Zasady dotyczące przerywania leczenia przed zabiegiem inwazyjnym lub chirurgicznym.

Czynność nerek (CrCL w mL/min)

Szacowany okres półtrwania (godziny)

Należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Pradaxa przed planowym zabiegiem chirurgicznym

Wysokie ryzyko krwawienia lub duży zabieg chirurgiczny

Ryzyko standardowe

  • 80 ~ 13 2 dni przed 24 godziny przed
  • 50-< 80 ~ 15 2-3 dni przed 1-2 dni przed
  • 30-< 50 ~ 18 4 dni przed 2-3 dni przed (> 48 godzin)

Znieczulenie rdzeniowe / znieczulenie zewnątrzoponowe / nakłucie lędźwiowe

Zabiegi takie jak znieczulenie rdzeniowe wymagają pełnej czynności hemostatycznej.

Ryzyko krwiaków zewnątrzoponowych lub rdzeniowych może być zwiększone w przypadku urazowego lub wielokrotnego nakłucia oraz przez długotrwałe stosowanie cewnika zewnątrzoponowego. Po usunięciu cewnika należy odczekać co najmniej 2 godziny przed podaniem pierwszej dawki produktu leczniczego Pradaxa. Pacjenci tacy wymagają częstej obserwacji w kierunku neurologicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych występowania krwiaków rdzeniowych lub zewnątrzoponowych.

Faza pooperacyjna

Leczenie produktem leczniczym Pradaxa należy wznowić po inwazyjnym zabiegu lub interwencji chirurgicznej tak szybko, jak to możliwe pod warunkiem, że pozwala na to sytuacja kliniczna i uzyskano odpowiednią hemostazę.

Należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.4 i 5.1) podczas leczenia pacjentów z grupy ryzyka wystąpienia krwawienia lub pacjentów narażonych na nadmierną ekspozycję na lek, a zwłaszcza pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30-50 mL/min).

Pacjenci z grupy zwiększonego ryzyka zgonu na skutek zabiegu chirurgicznego oraz z wewnętrznymi czynnikami ryzyka występowania epizodów zakrzepowo-zatorowych

Dla tej grupy pacjentów dostępne dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Pradaxa są ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia.

Zaburzenie czynności wątroby

Z udziału w głównych badaniach wykluczano pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych ponad dwukrotnie powyżej górnej granicy normy. Brak dostępnego doświadczenia w leczeniu tej subpopulacji pacjentów i dlatego nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Pradaxa w tej grupie pacjentów. Przeciwwskazaniami do stosowania produktu leczniczego są niewydolność wątroby lub schorzenia tego narządu, które mogą wpływać na czas przeżycia (patrz punkt 4.3).

Interakcja z lekami pobudzającymi P-glikoproteinę

Skojarzone stosowanie leków pobudzających aktywność P-glikoproteiny zmniejszają stężenie dabigatranu w osoczu, dlatego też, należy unikać ich podawania (patrz punkty 4.5 i 5.2).

Zawał mięśnia sercowego (ang. Myocardial Infarction – MI)

W badaniu III fazy RE–LY (prewencja udarów mózgu w migotaniu przedsionków, patrz punkt 5.1) całkowity odsetek zawałów mięśnia sercowego wynosił 0,82, 0,81 oraz 0,64% na rok u pacjentów otrzymujących odpowiednio eteksylan dabigatranu w dawce 110 mg dwa razy na dobę, 150 mg dwa razy na dobę oraz warfarynę, a zwiększenie ryzyka względnego dabigatranu w porównaniu do warfaryny wynosiło 29% i 27%. Niezależnie od stosowanego leczenia, najwyższe ryzyko bezwzględne zawału mięśnia sercowego obserwowano w następujących podgrupach, o porównywalnym ryzyku względnym: pacjenci z wcześniejszym zawałem mięśnia sercowego, pacjenci w wieku ≥ 65 lat z cukrzycą lub chorobą wieńcową, pacjenci z frakcją wyrzutową lewej komory serca < 40% oraz pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. Ponadto podwyższone ryzyko zawału mięśnia sercowego obserwowano u pacjentów przyjmujących jednocześnie ASA plus klopidogrel lub tylko klopidogrel.

W trzech badaniach klinicznych fazy III dotyczących ZŻG/ZP kontrolowanych czynnym leczeniem wyższy wskaźnik zawału mięśnia sercowego obserwowano u pacjentów, którzy przyjmowali eteksylan dabigatranu niż u chorych przyjmujących warfarynę: odpowiednio 0,4% i 0,2% w krótkoterminowych badaniach RE-COVER i RE-COVER II oraz 0,8% i 0,1% w długoterminowym badaniu RE-MEDY. W tym badaniu wzrost był statystycznie istotny (p=0,022).

W badaniu RE-SONATE, w którym porównywano eteksylan dabigatranu do placebo, wskaźnik występowania zawału u pacjentów przyjmujących eteksylan dabigatranu i placebo wynosił odpowiednio 0,1% i 0,2%.

Pacjenci z czynną chorobą nowotworową (ZŻG/ZP)

Skuteczność i bezpieczeństwo u pacjentów z ZŻG/ZP i czynną chorobą nowotworową nie zostało ustalone.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi oraz inne rodzaje interakcji

Interakcje za pośrednictwem białek transportowych

Eteksylan dabigatranu jest substratem transportera błonowego P-glikoproteiny. Oczekuje się, że jednoczesne podawanie inhibitorów P-glikoproteiny (patrz tabela 6) spowoduje zwiększone stężenie osoczowe dabigatranu.

Jeśli nie podano inaczej, podczas jednoczesnego podawania dabigatranu z silnymi inhibitorami

P-glikoproteiny zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne (w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości). W przypadku jednoczesnego stosowania niektórych inhibitorów P-glikoproteiny może być konieczne zmniejszenie dawki (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1).

Tabela 6: Interakcje za pośrednictwem białek transportowych Inhibitory P-glikoproteiny

Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Ketokonazol Ketokonazol zwiększał całkowite wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu odpowiednio o 2,38 razy i 2,35 razy, po podaniu doustnej jednorazowej dawki 400 mg, oraz odpowiednio o 2,53 razy i 2,49 razy, po doustnym podaniu wielokrotnym 400 mg ketokonazolu raz na dobę.

Dronedaron Jednoczesne podawanie eteksylanu dabigatranu i dronedaronu spowodowało odpowiednio około 2,4-krotny i 2,3-krotny wzrost wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu w przypadku wielokrotnego podania 400 mg dronedaronu dwa razy na dobę oraz odpowiednio około 2,1-krotny i 1,9-krotny w przypadku podania pojedynczej dawki 400 mg.

Itrakonazol, cyklosporyna

Na podstawie wyników badań in vitro można spodziewać się podobnego efektu jak w przypadku stosowania ketokonazolu.

Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane.

Takrolimus W badaniach in vitro stwierdzono, że hamujący wpływ takrolimusu na P-gp jest zbliżony do obserwowanego dla itrakonazolu i cyklosporyny. Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących podawania eteksylanu dabigatranu z takrolimusem.

Jednakże, nieliczne dane kliniczne dotyczące innego substratu P-gp (ewerolimusu) wskazują, że takrolimus hamuje P-gp słabiej niż silne inhibitory P-gp.

Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Werapamil W trakcie jednoczesnego podawania eteksylanu dabigatranu (150 mg) z doustnym werapamilem Cmax i AUC dabigatranu uległy zwiększeniu, lecz zakres tych zmian różni się w zależności od momentu podawania werapamilu i jego postaci farmaceutycznej (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Największy wzrost ekspozycji na dabigatran obserwowano po pierwszej dawce werapamilu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu podanej godzinę przed podaniem eteksylanu dabigatranu (zwiększenie Cmax o około 2,8 razy i AUC o około 2,5 razy). Wynik ten ulegał stopniowemu zmniejszaniu po podawaniu postaci o przedłużonym uwalnianiu (zwiększenie Cmax o około 1,9 razy i AUC o około 1,7 razy) i po podawaniu dawek wielokrotnych werapamilu (zwiększenie Cmax o około 1,6 razy i AUC około 1,5 razy).

Nie stwierdzono żadnych istotnych interakcji podczas podawania werapamilu

2 godziny po eteksylanie dabigatranu (wzrost Cmax o około 1,1 razy i AUC o około 1,2 razy). Tłumaczy się to pełnym wchłonięciem dabigatranu po 2 godzinach.

Amiodaron W trakcie jednoczesnego podawania produktu leczniczego Pradaxa z amiodaronem w dawce pojedynczej wynoszącej 600 mg zasadniczo nie stwierdzano zmian stopnia i szybkości wchłaniania amiodaronu i jego czynnego metabolitu DEA.

Stwierdzono zwiększenie wartości AUC i Cmax dabigatranu odpowiednio o około 1,6 razy i 1,5 razy. Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu, możliwość wystąpienia interakcji istnieje przez kilka tygodni po odstawieniu amiodaronu (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Chinidyna Chinidynę podawano w dawce 200 mg co dwie godziny do całkowitej dawki wynoszącej 1000 mg. Eteksylan dabigatranu podawano dwa razy na dobę przez

3 kolejne dni, trzeciego dnia z chinidyną lub bez. AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu były zwiększone średnio, odpowiednio, o około 1,53 razy i 1,56 razy w przypadku jednoczesnego podawania chinidyny (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Klarytromycyna W trakcie jednoczesnego podawania zdrowym ochotnikom klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę) z eteksylanem dabigatranu stwierdzono około 1,19-krotny wzrost AUC i około 1,15-krotny wzrost Cmax.

Tikagrelor Po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki 75 mg eteksylanu dabigatranu i dawki nasycającej 180 mg tikagreloru wartości AUC i Cmax dla dabigatranu wzrastały odpowiednio 1,73 razy i 1,95 razy. Po jednoczesnym wielokrotnym podawaniu tikagreloru w dawce 90 mg 2x/dobę ekspozycja na dabigatran wyrażona wartościami Cmax i AUC wzrastała odpowiednio 1,56 i 1,46 razy.

Jednoczesne podawanie dawki wysycającej 180 mg tikagreloru i 110 mg eteksylanu dabigatranu (w stanie stacjonarnym) zwiększało wartość AUCτ,ss i Cmax,ss o 1,49 razy i 1,65 razy odpowiednio w porównaniu z eteksylanem dabigatranu w monoterapii. Kiedy dawka wysycająca 180 mg tikagreloru była podana 2 godziny po dawce 110 mg eteksylanu dabigatranu (w stanie stacjonarnym), wzrost wartości

AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu został obniżony do 1,27 razy i 1,23 razy odpowiednio w porównaniu z eteksylanem dabigatranu w monoterapii. To naprzemienne podawanie jest zalecaną metodą rozpoczęcia leczenia tikagrelorem w dawce nasycającej.

Jednoczesne podawanie 90 mg tikagreloru dwa razy na dobę (dawka podtrzymująca) z 110 mg eteksylanu dabigatranu zwiększało wartość AUCτ,ss i

Cmax,ss dla dabigatranu odpowiednio o 1,26 razy i 1,29 razy w porównaniu z eteksylanem dabigatranu w monoterapii.

Pozakonazol Pozakonazol również wykazuje działanie hamujące P-gp, lecz nie został on przebadany klinicznie. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktu Pradaxa z pozakonazolem.

Leki zwiększające aktywność P-glikoproteiny

Należy unikać jednoczesnego stosowania.

np. ryfampicyna lub ziele dziurawca (Hypericum perforatum), karbamazepina lub fenytoina

Jednoczesne podawanie tych leków może zmniejszać stężenia dabigatranu.

Wcześniejsze podanie induktora ryfampicyny w dawce 600 mg raz na dobę przez

7 dni zmniejszyło całkowite największe stężenie dabigatranu i całkowitą ekspozycję, odpowiednio, o 65,5% i 67%. Efekt indukcyjny został zmniejszony, co przełożyło się na ekspozycję bliską wartościom referencyjnym 7. dnia po zakończeniu leczenie ryfampicyną. Po kolejnych 7 dniach nie zaobserwowano kolejnego zwiększenia biodostępności.

Inhibitory proteazy, takie jak rytonawir

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania.

np. rytonawir i jego połączenie z innymi inhibitorami proteazy

Wywierają wpływ na P-glikoproteinę (hamujący lub pobudzający). Ich jednoczesne stosowanie nie było badane, dlatego nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z produktem Pradaxa.

Substrat P-glikoproteiny Digoksyna Gdy produkt leczniczy Pradaxa podawano jednocześnie z digoksyną w badaniu z udziałem 24 zdrowych uczestników, nie obserwowano zmian ekspozycji na digoksynę ani istotnych klinicznie zmian ekspozycji na dabigatran.

Produkty lecznicze przeciwzakrzepowe i produkty lecznicze hamujące agregację płytek

Brak lub istnieje jedynie ograniczone doświadczenie z następującymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia w przypadku jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym

Pradaxa: produkty lecznicze przeciwzakrzepowe takie jak: niefrakcjonowane heparyny (ang. UFH – Unfractionated Heparin), heparyny niskocząsteczkowe (ang. LMWH – Low Molecular Weight

Heparins) i pochodne heparyny (fondaparynuks, desyrudyna), produkty lecznicze trombolityczne i antagoniści witaminy K, rywaroksaban lub inne doustne antykoagulanty (patrz punkt 4.3) i produkty lecznicze hamujące agregację płytek krwi takie jak antagoniści receptora GPIIb/IIIa, tyklopidyna, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon (patrz punkt 4.4).

Z danych uzyskanych z badania III fazy RE-LY (patrz punkt 5.1) obserwowano, że jednoczesne stosownie innych doustnych lub pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych z eteksylanem dabigatranu lub warfaryną powoduje wzrost poważnych krwawień średnio o 2,5 raza, głównie związanych ze zmianą leczenia lekami przeciwzakrzepowymi na inne (patrz punkt 4.3). Ponadto zaobserwowano, że jednoczesne podawanie leków hamujących agregację płytek, ASA lub klopidogrel z eteksylanem dabigatranu i warfaryną średnio podwajało ryzyko poważnych krwawień (patrz punkt 4.4).

Niefrakcjonowaną heparynę można podawać w dawkach niezbędnych do utrzymania drożnego centralnego cewnika żylnego lub tętniczego (patrz punkty 4.3).

Tabela 7: Interakcje z produktami leczniczymi przeciwzakrzepowymi i produktami leczniczymi hamującymi agregację płytek NLPZ W trakcie jednoczesnego podawania NLPZ w krótkotrwałym leczeniu bólu z eteksylanem dabigatranu nie obserwowano zwiększonego ryzyka krwawienia.

Podczas stosowania przewlekłego w badaniu RE-LY leki z grupy NLPZ zwiększały ryzyko krwawienia o około 50% zarówno w przypadku eteksylanu dabigatranu, jak i warfaryny.

Klopidogrel U zdrowych ochotników płci męskiej skojarzone podawanie eteksylanu dabigatranu i klopidogrelu nie powodowało dalszego wydłużania czasu krzepnięcia krwi metodą kapilarową w porównaniu do monoterapii klopidogrelem. Ponadto, wartości AUCτ,ss oraz Cmax,ss dla dabigatranu i pomiary krzepliwości jako oddziaływania dabigatranu lub hamowania agregacji płytek jako oddziaływania klopidogrelu pozostawały zasadniczo niezmienione porównując leczenie skojarzone do odpowiadających mu monoterapii. Po użyciu dawki nasycającej 300 mg lub 600 mg klopidogrelu, AUCτ,ss oraz Cmax,ss dabigatranu wzrastały o około 30-40% (patrz punkt 4.4).

Kwas acetylosalicylowy

Skojarzone podawanie kwasu acetylosalicylowego oraz eteksylanu dabigatranu

150 mg dwa razy na dobę może zwiększać ryzyko każdego krwawienia od 12% do 18% oraz do 24% w przypadku dawki kwasu acetylosalicylowego wynoszącej odpowiednio 81 mg i 325 mg (patrz punkt 4.4).

Heparyny niskocząsteczkowe (LMWH)

Nie badano skojarzonego stosowania LMWH, takich jak enoksaparyna i eteksylan dabigatranu. Po zmianie trzydniowego leczenia, w trakcie którego podawano podskórnie 40 mg enoksaparyny raz na dobę, 24 godziny po ostatniej dawce enoksaparyny, ekspozycja na dabigatran była nieco niższa niż po podaniu samej dawki eteksylanu dabigatranu (pojedyncza dawka 220 mg). Wyższą aktywność anty-FXa/FIIa obserwowano po podaniu eteksylanu dabigatranu po wstępnym leczeniu enoksaparyną w porównaniu do aktywności po leczeniu tylko eteksylanem dabigatranu. Uważa się, że jest to spowodowane efektem przeniesienia leczenia enoksaparyną i nie jest uznawane za znaczące klinicznie.

Wyniki pozostałych testów działania przeciwzakrzepowego związanego z dabigatranem nie były znamiennie różne w przypadku leczenia wstępnego enoksaparyną.

Inne interakcje

Tabela 8: Inne interakcje

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny (SNRI) SSRI, SNRI SSRI i SNRI spowodowały wzrost ryzyka krwawień w badaniu RE-LY we wszystkich leczonych grupach.

Substancje wpływające na pH żołądka Pantoprazol W trakcie jednoczesnego podawania produktu leczniczego Pradaxa z pantoprazolem stwierdzono zmniejszenie AUC dabigatranu o około 30%. Pantoprazol i inne inhibitory pompy protonowej podawano jednocześnie z produktem leczniczym Pradaxa w badaniach klinicznych. Nie zaobserwowano wpływu tego skojarzenia na skuteczność leczenia produktem Pradaxa.

Ranitydyna Stosowanie ranitydyny jednocześnie z produktem leczniczym Pradaxa nie wywierało istotnego klinicznie wpływu na stopień wchłaniania dabigatranu.

Interakcje związane z właściwościami metabolicznymi eteksylanu dabigatranu i dabigatranu

Eteksylan dabigatranu i dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450 i w badaniach in vitro nie wpływały na enzymy ludzkiego cytochromu P450. Dlatego nie należy się spodziewać związanych z tym mechanizmem interakcji dabigatranu z innymi lekami.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym

Pradaxa.

Ciąża

Istnieje niewiele danych na temat stosowania produktu leczniczego Pradaxa u kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane.

Produktu Pradaxa nie należy stosować podczas ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.

Karmienie piersią

Nie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących wpływu dabigatranu na dzieci w okresie karmienia piersią.

Należy przerwać karmienie piersią w trakcie leczenia produktem Pradaxa.

Płodność

Brak danych dotyczących ludzi.

W badaniach na zwierzętach obserwowano wpływ produktu na płodność samic w postaci zmniejszenia liczby zagnieżdżeń zapłodnionego jaja i zwiększenia częstości utraty zapłodnionego jaja przed zagnieżdżeniem po dawce 70 mg/kg (pięć razy większej od całkowitego wpływu produktu zawartego w osoczu na organizm u pacjentów). Nie obserwowano innego wpływu na płodność u samic. Nie obserwowano wpływu na płodność u samców. Po dawkach toksycznych dla matek (od pięcio- do dziesięciokrotnie większych od całkowitego wpływu produktu zawartego w osoczu na organizm u pacjentów) u szczurów i królików stwierdzono zmniejszenie masy ciała i przeżywalności płodów, łącznie ze zwiększeniem liczby wad rozwojowych płodów. W badaniach pre- i postnatalnych zaobserwowano zwiększenie umieralności płodów po dawkach toksycznych dla samic (cztery razy większych od całkowitego wpływu produktu zawartego w osoczu na organizm u pacjentów).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt leczniczy Pradaxa nie ma wpływu lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania

Bezpieczeństwo produktu leczniczego Pradaxa oceniono w kluczowym badaniu oceniającym prewencję udaru i zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków, w dwóch kontrolowanych czynnym leczeniem badaniach klinicznych dotyczących terapii ZŻG/ZP oraz w jednym kontrolowanym czynnym leczeniem badaniu klinicznym dotyczącym prewencji ZŻG/ZP. W tych czterech badaniach fazy III 16709 pacjentów poddano ekspozycji na produkt Pradaxa (patrz tabela 9).

Tabela 9: Liczba badanych pacjentów, maksymalna dawka dobowa w badaniach fazy III Wskazanie Liczba pacjentów leczonych produktem Pradaxa

Maksymalna dawka dobowa

Profilaktyka udaru mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków

300 mg

220 mg leczenie ZŻG/ZP (RE- COVER, RE-COVER II)

2553 300 mg prewencja ZŻG/ZP (RE- MEDY, RE-SONATE)

2114 300 mg

Ogółem działania niepożądane występowały u 22% pacjentów z migotaniem przedsionków otrzymujących produkt w zapobieganiu udarom i zatorowości systemowej (leczenie długotrwałe przez okres do trzech lat), 14% pacjentów poddanych leczeniu z powodu ZŻG/ZP i 15% pacjentów leczonych w ramach prewencji ZŻG/ZP.

Najczęściej obserwowanym zdarzeniem były krwawienia, występujące u około 16,6% pacjentów z migotaniem przedsionków długotrwale leczonych w zapobieganiu udarom i zatorowości systemowej oraz u 14,4% pacjentów poddanych leczeniu z powodu ZŻG/ZP. W badaniu RE-MEDY dotyczącym prewencji ZŻG/ZP oraz w badaniu RE-SONATE dotyczącym ZŻG/ZP krwawienie wystąpiło u odpowiednio 19,4% i 10,5% pacjentów.

Ze względu na niemożność porównania populacji pacjentów leczonych z powodu trzech wskazań oraz uwzględnienie przypadków krwawień w kilku klasach klasyfikacji układów i narządów (ang. SOC – System Organ Classes), podsumowanie przypadków dużych i jakichkolwiek krwawień z podziałem na wskazania został zamieszczony poniżej w Tabeli 11-14.

Chociaż w badaniach klinicznych przypadki krwawienia zdarzały się rzadko, nie można wykluczyć wystąpienia dużego lub silnego krwawienia, które niezależnie od lokalizacji może zagrażać życiu pacjenta lub prowadzić do kalectwa, a nawet zgonu.

Tabularyczne zestawienie działań niepożądanych

W Tabeli 10 przedstawiono działania niepożądane zidentyfikowane podczas badań zapobiegania udarom zakrzepowo-zatorowym oraz zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków, w leczeniu ZŻG/ZP i programu prewencji ZŻG/ZP według klasyfikacji układów i narządów (SOC) oraz następującej częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do <1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do <1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych).

Tabela 10: Działania niepożądane

Częstość

Klasyfikacja układów i narządów /

Zalecany termin

Profilaktyka udaru mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków Leczenie ZŻG/ZP i prewencja ZŻG//ZP

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niedokrwistość Często Niezbyt często

Spadek stężenia hemoglobiny Niezbyt często Częstość nieznana Małopłytkowość Niezbyt często Rzadko

Spadek hematokrytu Rzadko Częstość nieznana

Zaburzenia układu immunologicznego

Nadwrażliwość na lek Niezbyt często Niezbyt często Wysypka Niezbyt często Niezbyt często Świąd Niezbyt często Niezbyt często

Reakcja anafilaktyczna Rzadko Rzadko

Obrzęk naczynioruchowy Rzadko Rzadko Pokrzywka Rzadko Rzadko

Skurcz oskrzeli Częstość nieznana Częstość nieznana

Zaburzenia układu nerwowego

Krwotok wewnątrzczaszkowy Niezbyt często Rzadko

Zaburzenia naczyniowe Krwiak Niezbyt często Niezbyt często Krwotok Niezbyt często Niezbyt często

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Krwawienie z nosa Często Często Krwioplucie Niezbyt często Niezbyt często

Zaburzenia żołądka i jelit

Krwotok do przewodu pokarmowego Często Często

Ból brzucha Często Niezbyt często Biegunka Często Niezbyt często Niestrawność Często Często Nudności Często Niezbyt często

Krwotok z odbytnicy Niezbyt często Często

Krwotok z żylaków odbytu Niezbyt często Niezbyt często

Wrzód żołądka lub jelit, w tym owrzodzenie przełyku

Niezbyt często Niezbyt często

Zapalenie żołądka i przełyku Niezbyt często Niezbyt często

Refluks żołądkowo-przełykowy Niezbyt często Niezbyt często Wymioty Niezbyt często Niezbyt często Dysfagia Niezbyt często Rzadko

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Nieprawidłowa czynność wątroby /

Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby

Niezbyt często Niezbyt często

Wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej

Niezbyt często Niezbyt często

Wzrost aktywności aminotransferazy asparaginianowej

Niezbyt często Niezbyt często

Wzrost aktywności enzymów wątrobowych Rzadko Niezbyt często Hiperbilirubinemia Rzadko Częstość nieznana

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Krwotok do skóry Często Często

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Krwiak wewnątrzstawowy Rzadko Niezbyt często

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Krwotok w obrębie układu moczowo-płciowego, w tym krwiomocz Często Często

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Krwotok w miejscu wstrzyknięcia Rzadko Rzadko

Krwotok w miejscu cewnikowania Rzadko Rzadko

Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach

Krwotok urazowy Rzadko Niezbyt często

Krwotok w miejscu nacięcia Rzadko Rzadko

Opis wybranych działań niepożądanych

Reakcje w postaci krwawień

Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania stosowanie produktu leczniczego Pradaxa może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia z dowolnej tkanki lub narządu. Objawy przedmiotowe, objawy podmiotowe i nasilenie (w tym możliwość zgonu) różnią się w zależności od miejsca i stopnia lub rozległości krwawienia i (lub) niedokrwistości. W badaniach klinicznych w trakcie długotrwałego leczenia produktem Pradaxa w porównaniu z leczeniem VKA częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. układu pokarmowego, układu moczowo- płciowego). Dlatego też, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogą być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia. W niektórych grupach pacjentów ryzyko krwawienia może być większe, np. u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek i (lub) jednocześnie przyjmujących leki wpływające na hemostazę lub silne inhibitory P-gp (patrz punkt 4.4 „Ryzyko krwawień”). Objawami powikłań krwotocznych mogą być osłabienie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub niewyjaśniony obrzęk, duszność i niewyjaśniony wstrząs.

Dla produktu Pradaxa zgłaszano znane powikłania krwawienia, takie jak zespół ciasnoty międzypowięziowej i ostra niewydolność nerek z powodu obniżonej perfuzji. Oceniając stan każdego pacjenta, u którego stosowano leki przeciwzakrzepowe, należy zatem uwzględnić możliwość wystąpienia krwotoku. W przypadku niekontrolowanego krwawienia dostępny jest swoisty czynnik odwracający działanie dabigatranu, idarucyzumab (patrz punkt 4.9).

Prewencja udarów mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i przynajmniej jednym czynnikiem ryzyka (prewencja udarów mózgu w migotaniu przedsionków)

W Tabeli 11 przedstawiono epizody krwawienia w podziale na duże i wszystkie krwawienia w kluczowym badaniu w zapobieganiu udarom zakrzepowo-zatorowym oraz zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków.

Tabela 11: Epizody krwawienia w badaniu w zapobieganiu udarom zakrzepowo-zatorowym oraz zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków Pradaxa 110 mg dwa razy na dobę Pradaxa 150 mg dwa razy na dobę

Warfaryna

Pacjenci randomizowani 6015 6076 6022

Duże krwawienie 347 (2,92 %) 409 (3,40 %) 426 (3,61 %)

Krwawienie wewnątrzczaszkowe

27 (0,23 %) 39 (0,32 %) 91 (0,77 %)

Krwawienie z przewodu pokarmowego

134 (1,13 %) 192 (1,60 %) 128 (1,09 %)

Krwawienie ze skutkiem śmiertelnym

26 (0,22 %) 30 (0,25 %) 42 (0,36 %)

Małe krwawienie 1566 (13,16 %) 1787 (14,85 %) 1931 (16,37 %)

Każde krwawienie 1759 (14,78 %) 1997 (16,60 %) 2169 (18,39 %)

U pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej produkt leczniczy Pradaxa 110 mg dwa razy na dobę lub 150 mg dwa razy na dobę występowało znamiennie niższe ryzyko zagrażającego życiu krwawienia i krwawienia wewnątrzczaszkowego w porównaniu do warfaryny [p < 0,05]. Obie dawki produktu leczniczego Pradaxa powodowały również znamiennie niższy odsetek łącznych krwawień.

U pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej 110 mg produktu leczniczego Pradaxa dwa razy na dobę występowało znamiennie niższe ryzyko dużych krwawień w porównaniu do warfaryny (współczynnik ryzyka 0,81 [p = 0,0027]). U pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej 150 mg produktu leczniczego Pradaxa dwa razy na dobę występowało znamiennie wyższe ryzyko dużego krwawienia z przewodu pokarmowego w porównaniu do warfaryny (współczynnik ryzyka 1,48

p=0,0005]). Działanie to obserwowano głównie u pacjentów w wieku ≥ 75 lat.

Korzyść kliniczna dabigatranu pod względem zapobiegania udarom i zatorowości systemowej oraz zmniejszone ryzyko krwawienia wewnątrzczaszkowego w porównaniu do warfaryny występowała we wszystkich indywidualnych podgrupach pacjentów, tj. pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, w podeszłym wieku, przyjmujących jednocześnie inne produkty lecznicze, takie jak produkty lecznicze przeciwpłytkowe lub inhibitory glikoproteiny P. Mimo, iż niektóre podgrupy pacjentów są w grupie podwyższonego ryzyka występowania dużego krwawienia w przypadku stosowania produktu leczniczego przeciwzakrzepowego, nadmierne ryzyko krwawienia w przypadku dabigatranu wynika z krwawienia z przewodu pokarmowego, które występuje na ogół w ciągu pierwszych 3 - 6 miesięcy po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Pradaxa.

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz prewencja nawrotów ZŻG i ZP u dorosłych (leczenie ZŻG/ZP)

Tabela 12 przedstawia przypadki krwawień w kluczowych badaniach RE-COVER i RE-COVER II , których przedmiotem było leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP). W obu badaniach pierwszorzędowe punkty końcowe bezpieczeństwa, tj. duże krwawienie, duże lub klinicznie istotne krwawienie oraz jakiekolwiek krwawienie, występowały istotnie rzadziej niż w przypadku warfaryny na nominalnym poziomie alfa wynoszącym 5%.

Tabela 12: Przypadki krwawień w badaniach RE-COVER i RE-COVER II, których przedmiotem było leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) Pradaxa 150 mg dwa razy na dobę

Warfaryna

Współczynnik ryzyka względem warfaryny (95% przedział ufności)

Pacjenci objęci analizą bezpieczeństwa

2456 2462

Duże krwawienia 24 (1,0%) 40 (1,6%) 0,60 (0,36; 0,99)

Krwawienie śródczaszkowe

2 (0,1%) 4 (0,2%) 0,50 (0,09; 2,74)

Duże krwawienie w obrębie układu pokarmowego

10 (0,4%) 12 (0,5%) 0,83 (0,36; 1,93)

Krwawienie zagrażające życiu

4 (0,2%) 6 (0,2%) 0,66 (0,19; 2,36)

Duże krwawienia/klinicznie istotne krwawienia

109 (4,4%) 189 (7,7%) 0,56 (0,45; 0,71)

Jakiekolwiek krwawienia 354 (14,4%) 503 (20,4%) 0,67 (0,59; 0,77)

Jakiekolwiek krwawienia w obrębie układu pokarmowego

70 (2,9%) 55 (2,2%) 1,27 (0,90; 1,82)

Przypadki krwawień dla obu leków liczono od podania pierwszej dawki produktu leczniczego Pradaxa lub warfaryny, po zakończeniu leczenia pozajelitowego (okres leczenia obejmujący wyłącznie terapię doustną). Uwzględnione zostały wszystkie przypadki krwawień, które wystąpiły podczas leczenia produktem leczniczym Pradaxa. Uwzględniono wszystkie przypadki krwawień, które wystąpiły podczas leczenia warfaryną, z wyjątkiem tych, które wystąpiły w okresie leczenia równoczesnego między terapią warfaryną i leczeniem pozajelitowym.

Tabela 13 przedstawia przypadki krwawień w kluczowym badaniu RE-MEDY dotyczącym prewencji zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP). Niektóre przypadki krwawień (MBEs/CRBEa; jakiekolwiek krwawienia) były znacząco niższe na poziomie istotności równym 5% u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Pradaxa w porównaniu z tymi otrzymującymi warfarynę.

Tabela 13: Przypadki krwawień w badaniu RE-MEDY dotyczącym prewencji zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) Pradaxa

150 mg dwa razy na dobę Warfaryna Współczynnik ryzyka względem warfaryny (95% przedział ufności)

Pacjenci poddani leczeniu 1430 1426

Duże krwawienia 13 (0,9%) 25 (1,8%) 0,54 (0,25; 1,16)

Krwawienie śródczaszkowe

2 (0,1%) 4 (0,3%) Niemożliwe do obliczenia*

Duże krwawienie w obrębie układu pokarmowego

4 (0,3%) 8 (0,5%) Niemożliwe do obliczenia*

Krwawienie zagrażające życiu

1 (0,1%) 3 (0,2%)) Niemożliwe do obliczenia*

Duże krwawienia/klinicznie istotne krwawienia

80 (5,6%) 145 (10,2%) 0,55 ( 0,41; 0,72)

Jakiekolwiek krwawienia 278 (19,4%) 373 (26,2%) 0,71 (0,61; 0,83)

Jakiekolwiek krwawienia w obrębie układu pokarmowego

45 (3,1%) 32 (2,2%) 1,39 (0,87; 2,20)

HR niemożliwe do oszacowania ze względu na brak przypadków stwierdzonych w którejkolwiek z kohort/terapii

Tabela 14 przedstawia przypadki krwawień w kluczowym badaniu RE-SONATE dotyczącym prewencji zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP). Odsetek krwawień

MBEs/CRBEs łącznie i odsetek jakichkolwiek krwawień był znacząco niższy na poziomie istotności równym 5% u pacjentów otrzymujących placebo w porównaniu z tymi otrzymującymi produkt leczniczy Pradaxa.

Tabela 14: Przypadki krwawień w badaniu RE-SONATE dotyczącym prewencji zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) Pradaxa

150 mg dwa razy na dobę Placebo Współczynnik ryzyka względem placebo (95% przedział ufności)

Pacjenci poddani leczeniu 684 659

Duże krwawienia 2 (0,3%) 0 Niemożliwe do obliczenia*

Krwawienie śródczaszkowe

0 0 Niemożliwe do obliczenia*

Duże krwawienie w obrębie układu pokarmowego

2 (0,3%) 0 Niemożliwe do obliczenia*

Krwawienie zagrażające życiu

0 0 Niemożliwe do obliczenia*

Duże krwawienia/klinicznie istotne krwawienia

36 (5,3%) 13 (2,0%) 2,69 (1,43; 5,07)

Jakiekolwiek krwawienia 72 (10,5%) 40 (6,1%) 1,77 (1,20; 2,61)

Jakiekolwiek krwawienia w obrębie układu pokarmowego

5 (0,7%) 2 (0,3%) 2,38 (0,46; 12,27)

HR niemożliwe do oszacowania ze względu na brak przypadków stwierdzonych w którejkolwiek z terapii

Dzieci i młodzież (ZŻG/ZP)

W badaniu klinicznym 1160.88, 9 pacjentów w wieku od 12 do < 18 lat z rozpoznaniem pierwotnej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej otrzymywało początkową dawkę doustną eteksylanu dabigatranu wynoszącą 1,71 (± 10%) mg/kg mc. W oparciu o stężenie dabigatranu oznaczone na podstawie badania czasu trombinowego w rozcieńczonym osoczu i ocenę kliniczną, dawkę eteksylanu dabigatranu dostosowywano do dawki docelowej 2,14 (± 10%) mg/kg mc. Podczas leczenia u

2 (22,1 %) pacjentów wystąpiły łagodne związane z leczeniem działania niepożądane (refluks żołądkowo-przełykowy/ból brzucha; dolegliwości żołądkowe), natomiast u 1 (11,1 %) pacjenta wystąpiło ciężkie działanie niepożądane niezwiązane z leczeniem (nawrót ŻChZZ w obrębie kończyny dolnej) po zakończeniu terapii w okresie > 3 dni po zaprzestaniu przyjmowania eteksylanu dabigatranu.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Większe niż zalecane dawki produktu leczniczego Pradaxa narażają pacjentów na zwiększone ryzyko krwawienia.

W przypadku podejrzenia przedawkowania testy krzepliwości mogą pomóc w określeniu ryzyka krwawienia (patrz punkty 4.4 i 5.1). Kalibrowany test ilościowy (dTT) lub powtarzane pomiary dTT umożliwiają określenie czasu osiągnięcia określonego stężenia dabigatranu (patrz punkt 5.1), również w przypadku podjęcia innych środków, np. dializy.

Nadmierne działanie przeciwzakrzepowe może wymagać przerwania leczenia produktem Pradaxa.

Ponieważ dabigatran wydala się przede wszystkim przez nerki, należy utrzymać wystarczającą diurezę. Ze względu na niski stopień wiązania z białkami, dabigatran może być usuwany z organizmu za pomocą dializy; istnieją ograniczone dane kliniczne uzasadniające przydatność tej metody w badaniach klinicznych (patrz punkt 5.2).

Postępowanie w przypadku powikłań krwawienia

W przypadku powikłań krwotocznych konieczne jest przerwanie leczenia produktem Pradaxa i zbadanie źródła krwawienia. W zależności od sytuacji klinicznej należy rozważyć podjęcie właściwego leczenia podtrzymującego, np. hemostazy chirurgicznej lub przetoczenia osocza objętości krwi, w zależności od decyzji lekarza.

W sytuacjach wymagających szybkiego odwrócenia działania przeciwzakrzepowego produktu Pradaxa dostępny jest swoisty czynnik odwracający (Praxbind, idarucyzumab), antagonizujący działanie farmakodynamiczne produktu Pradaxa (patrz punkt 4.4).

Można uwzględnić zastosowanie koncentratów czynników krzepnięcia (aktywowanych lub nieaktywowanych) lub rekombinowanego czynnika VIIa. Dostępne są eksperymentalne dane opisujące rolę tych produktów leczniczych w odwracaniu działania przeciwzakrzepowego dabigatranu, wykazano ich ograniczoną przydatność w warunkach klinicznych, jak również możliwość ryzyka nawrotu zakrzepicy. Badania krzepnięcia wykonywane po podaniu sugerowanych koncentratów czynników krzepnięcia mogą nie dawać wiarygodnych wyników, dlatego należy zachować ostrożność podczas ich interpretacji. Podanie koncentratów płytek należy rozważyć również w przypadku małopłytkowości lub stosowania długodziałających produktów leczniczych przeciwpłytkowych. Leczenie objawowe powinno być stosowane według uznania lekarza.

W przypadku poważnych krwawień, należy rozważyć możliwość konsultacji z ekspertem, w zależności od lokalnych możliwości.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe, bezpośredni inhibitor trombiny, kod ATC: B01AE07.

Mechanizm działania

Eteksylan dabigatranu jest niskocząsteczkowym prolekiem pozbawionym działania farmakologicznego. Po podaniu doustnym eteksylan dabigatranu jest szybko wchłaniany i ulega przemianie do dabigatranu w drodze katalizowanej przez esterazę hydrolizy w osoczu i w wątrobie.

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc

Dabigatran jest silnie działającym, kompetycyjnym, odwracalnym, bezpośrednim inhibitorem trombiny i główną substancją czynną znajdującą się w osoczu.

Zahamowanie trombiny (proteaza serynowa) zapobiega powstawaniu zakrzepu, ponieważ umożliwia ona przemianę fibrynogenu w fibrynę w trakcie kaskady krzepnięcia. Dabigatran hamuje wolną trombinę, trombinę związaną z fibryną i agregację płytek indukowaną trombiną.

Rezultat działania farmakodynamicznego

Badania na zwierzętach prowadzone in vivo i ex vivo wykazały skuteczność i aktywność przeciwzakrzepową dabigatranu po podaniu dożylnym i eteksylanu dabigatranu po podaniu doustnym wobec różnych modeli zwierzęcych zakrzepicy.

Istnieje ścisły związek pomiędzy stężeniem dabigatranu w osoczu, a działaniem przeciwzakrzepowym na podstawie badań klinicznych fazy II. Dabigatran powoduje wydłużenie czasu trombinowego (TT), ECT i APTT.

Skalibrowane ilościowe badanie czasu trombinowego krzepnięcia w rozcieńczonym osoczu TT (dTT), pozwala oszacować stężenie dabigatranu w osoczu, które można porównać do stężeń przewidywanych. Jeśli w skalibrowanym teście ilościowym dTT stężenie dabigatranu w osoczu znajduje się na granicy kwantyfikacji lub poniżej, należy rozważyć oznaczenie innych testów krzepnięcia, takich jak TT, ECT czy APTT.

ECT umożliwia bezpośredni pomiar aktywności bezpośrednich inhibitorów trombiny.

Badanie APTT jest powszechnie dostępne i stanowi przybliżony wskaźnik nasilenia działania przeciwzakrzepowego dabigatranu. Badanie to ma jednak ograniczoną czułość i nie nadaje się do dokładnego ilościowego określania działania przeciwzakrzepowego, szczególnie w dużym stężeniu dabigatranu w osoczu. Wysokie wartości APTT należy interpretować ostrożnie, jednakże wysoki wynik APTT oznacza, że pacjent jest antykoagulowany.

Można założyć, że powyższe badania działania przeciwzakrzepowego odzwierciedlają stężenie dabigatranu i dają wskazówki dotyczące oceny ryzyka krwawienia. Wskaźnikiem podwyższonego ryzyka krwawienia jest m.in. przekroczenie 90. percentyla minimalnego stężenia dabigatranu lub badanie krzepnięcia (np. APTT) (wartości graniczne APTT podano w punkcie 4.4, w tabeli 4) mierzonego w stężeniu minimalnym.

Średnia geometryczna maksymalnego stężenia osoczowego dabigatranu w stanie nasycenia, mierzona około dwie godziny po podaniu 150 mg eteksylanu dabigatranu dwa razy na dobę, wynosiła 175 ng/mL, w zakresie 117-275 ng/mL (25-75 percentyl). Średnia geometryczna minimalnego stężenia dabigatranu, mierzona rano, na końcu przedziału dawkowania (tj. 12 godzin po podaniu dawki wieczornej 150 mg dabigatranu), wynosiła średnio 91,0 ng/mL, w zakresie 61,0-143 ng/mL (25-75 percentyl).

U pacjentów z NVAF, którym w ramach profilaktyki udaru i zatorowości systemowej podawano

150 mg eteksylanu dabigatranu dwa razy na dobę,

  • wartość 90. percentyla stężenia dabigatranu w osoczu wynosiła około 200 ng/mL (pomiar w stężeniu minimalnym, 10-16 godzin po przyjęciu dawki),
  • wartość ECT (pomiar przy stężeniu minimalnym, 10-16 godzin po przyjęciu dawki) około 3-krotnie przewyższająca górny limit normy odnosi się do zaobserwowanego 90 percentyla wydłużenia ECT równego 103 sekund,
  • wskaźnik APTT przewyższający 2-krotność górnego limitu normy; wydłużenie APTT wynoszące około 80 sekund (pomiar przy stężeniu minimalnym, 10-16 godzin po przyjęciu dawki) odzwierciedla wartość 90. percentyla obserwowanych wartości.

U pacjentów z ZŻG i ZP przyjmujących eteksylan dabigatranu w dawce 150 mg dwa razy na dobę, średnia geometryczna minimalnego stężenia dabigatranu mierzonego w okresie 10−16 godzin po podaniu dawki na końcu przedziału dawkowania (tj. 12 godzin po podaniu wieczornej dawki 150 mg dabigatranu) wynosiła 59,7 ng/ml (zakres 38,6–94,5 ng/ml; 25–75 percentyl). W leczeniu ZŻG i ZP eteksylanem dabigatranu w dawce 150 mg dwa razy na dobę

  • 90 percentyl stężeń dabigatranu w osoczu mierzonych na poziomie minimalnym (10–16 godzin po podaniu dawki) wynosił około 146 ng/ml,
  • czas ekarynowy (ECT) przy stężeniu minimalnym (10–16 godzin po podaniu dawki), zwiększony około 2,3-krotnie względem wartości wyjściowej, odnosi się do zaobserwowanego

90 percentyla wzrostu ECT wynoszącego 74 sekundy,

  • 90 percentyl A PTT przy stężeniu minimalnym (10–16 godzin po podaniu dawki) wynosił 62 sekundy, tj. 1,8-krotnie więcej w porównaniu do wartości wyjściowej.

Brak danych dotyczących właściwości farmakokinetycznych u pacjentów przyjmujących 150 mg eteksylanu dabigatranu w ramach prewencji nawrotów ZŻG i ZP.

Skuteczność działania i bezpieczeństwo stosowania

Pochodzenie etniczne

Nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic pomiędzy pacjentami rasy białej, rasy czarnej, pochodzenia latynoamerykańskiego, rasy żółtej.

Prewencja udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z NVAF z jednym lub więcej czynników ryzyka

Dane kliniczne dotyczące skuteczności eteksylanu dabigatranu pochodzą z badania RE–LY (Randomizowana Ocena Długotrwałego Leczenia Przeciwzakrzepowego), wieloośrodkowego, wielonarodowego, badania z randomizacją w grupach równoległych dwóch zaślepionych dawek eteksylanu dabigatranu (110 mg i 150 mg dwa razy na dobę) w porównaniu do warfaryny podawanej metodą otwartej próby u pacjentów z migotaniem przedsionków z grupy umiarkowanego lub wysokiego ryzyka udaru i zatorowości systemowej. Celem pierwszorzędowym badania było określenie, czy eteksylan dabigatranu był nie gorszy niż warfaryna w zmniejszaniu częstości występowania złożonego punktu końcowego w postaci udaru i zatorowości systemowej. Analizowano również przewagę statystyczną.

W badaniu RE–LY randomizowano ogółem 18113 pacjentów, których średni wiek wynosił 71,5 lat, a średnia ocena punktowa w skali CHADS2 wynosiła 2,1. Populacja pacjentów składała się w 64% z mężczyzn, 70% rasy białej i 16% rasy azjatyckiej. U pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej warfarynę, średni odsetek czasu, w którym INR 2-3 mieścił się w zakresie terapeutycznym (TTR) wynosił 64,4% (mediana TTR 67%).

Badanie RE–LY wykazało, że eteksylan dabigatranu w dawce 110 mg dwa razy na dobę jest nie gorszy od warfaryny w zapobieganiu udarom i zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków, zmniejszając ryzyko krwawienia wewnątrzczaszkowego, całkowitego krwawienia oraz dużego krwawienia. Dawka 150 mg dwa razy na dobę powodowała znamienne zmniejszenie ryzyka udaru niedokrwiennego i krwotocznego, zgonu z przyczyn naczyniowych, krwawienia wewnątrzczaszkowego oraz krwawienia całkowitego w porównaniu do warfaryny. Odsetek zawałów mięśnia sercowego był nieznacznie podwyższony w przypadku stosowania eteksylanu dabigatranu w dawce 110 mg dwa razy na dobę oraz 150 mg dwa razy na dobę w porównaniu do warfaryny (odpowiednio współczynnik ryzyka 1,29; p = 0,0929 i współczynnik ryzyka 1,27; p = 0,1240). W przypadku poprawy monitorowania INR obserwowane korzyści eteksylanu dabigatranu w porównaniu do warfaryny maleją.

Tabele 15-17 przedstawiają szczegóły kluczowych wyników w populacji ogólnej.

Tabela 15: Analiza pierwszego wystąpienia udaru lub zatorowości systemowej (pierwszorzędowy punkt końcowy) podczas badania RE–LY.

Pradaxa 110 mg dwa razy na dobę Pradaxa 150 mg dwa razy na dobę

Warfaryna

Pacjenci randomizowani 6015 6076 6022

Udar i (lub) zatorowość systemowa

Częstość występowania (%)

183 (1,54) 135 (1,12) 203 (1,72)

Współczynnik ryzyka w porównaniu do warfaryny (95% CI) 0,89 (0,73, 1,09) 0,65 (0,52, 0,81)

Wartość p przewagi p = 0,2721 p = 0,0001

dotyczy rocznego odsetka epizodów

Tabela 16: Analiza pierwszego wystąpienia udaru niedokrwiennego lub krwotocznego podczas badania RE–LY.

Pradaxa

110 mg dwa razy na dobę Pradaxa

150 mg dwa razy na dobę

Warfaryna

Pacjenci randomizowani 6015 6076 6 022

Udar

Częstość występowania (%)

171 (1,44) 123 (1,02) 187 (1,59)

Współczynnik ryzyka w porównaniu do warfaryny (95% CI) 0,91 (0,74, 1,12) 0,64 (0,51, 0,81)

Wartość p 0,3553 0,0001

Zatorowość systemowa

Częstość występowania (%)

15 (0,13) 13 (0,11) 21 (0,18)

Współczynnik ryzyka w porównaniu do warfaryny (95% CI) 0,71 (0,37, 1,38) 0,61 (0,30, 1,21)

Wartość p 0,3099 0,1582

Udar niedokrwienny

Częstość występowania (%)

152 (1,28) 104 (0,86) 134 (1,14)

Współczynnik ryzyka w porównaniu do warfaryny (95 % CI) 1,13 (0,89, 1,42) 0,76 (0,59, 0,98)

Wartość p 0,3138 0,0351

Udar krwotoczny

Częstość występowania (%)

14 (0,12) 12 (0,10) 45 (0,38)

Współczynnik ryzyka w porównaniu do warfaryny (95 % 0,31 (0,17, 0,56) 0,26 (0,14, 0,49) CI)

Wartość p 0,0001 < 0,0001

dotyczy rocznego odsetka epizodów

Tabela 17: Analiza umieralności całkowitej i z przyczyn sercowo-naczyniowych w badaniu RE– LY.

Pradaxa

110 mg dwa razy na dobę Pradaxa

150 mg dwa razy na dobę

Warfaryna

Pacjenci randomizowani 6015 6076 6022

Umieralność całkowita

Częstość występowania (%)

446 (3,75) 438 (3,64) 487 (4,13)

Współczynnik ryzyka w porównaniu do warfaryny (95% CI) 0,91 (0,80, 1,03) 0,88 (0,77, 1,00)

Wartość p 0,1308 0,0517

Umieralność z przyczyn naczyniowych

Częstość występowania (%)

289 (2,43) 274 (2,28) 317 (2,69)

Współczynnik ryzyka w porównaniu do warfaryny (95% CI) 0,90 (0,77, 1,06) 0,85 (0,72, 0,99)

Wartość p 0,2081 0,0430

dotyczy rocznego odsetka epizodów

Tabele 18-19 przedstawiają wyniki pierwszorzędowego punktu skuteczności i bezpieczeństwa stosowania w odpowiednich subpopulacjach.

W przypadku pierwszorzędowego punktu końcowego, udaru i zatorowości systemowej, nie zidentyfikowano żadnych podgrup (tj. wiekowych, masy ciała, płci, czynności nerek, pochodzenia etnicznego itp.) o różnym współczynniku ryzyka w porównaniu do warfaryny.

Tabela 18: Współczynnik ryzyka i 95% CI dla udaru / zatorowości systemowej według podgrup.

Punkt końcowy Pradaxa 110 mg dwa razy na dobę w porównaniu do warfaryny Pradaxa 150 mg dwa razy na dobę w porównaniu do warfaryny

Wiek (lata) < 65 1,10 (0,64, 1,87) 0,51 (0,26, 0,98)

65 ≤ i < 75 0,86 (0,62, 1,19) 0,67 (0,47, 0,95)

  • 75 0,88 (0,66, 1,17) 0,68 (0,50, 0,92)
  • 80 0,68 (0,44, 1,05) 0,67 (0,44, 1,02)

CrCL (mL/min)

30 ≤ i < 50 0,89 (0,61, 1,31) 0,48 (0,31, 0,76)

50 ≤ i < 80 0,91 (0,68, 1,20) 0,65 (0,47, 0,88)

  • 80 0,81 (0,51, 1,28) 0,69 (0,43, 1,12)

W przypadku pierwszorzędowego punktu końcowego bezpieczeństwa stosowania dla dużych krwawień obserwowano interakcje pomiędzy wpływem leczenia a wiekiem. Ryzyko względne krwawienia u pacjentów otrzymujących dabigatran w porównaniu do warfaryny zwiększało się z wiekiem. Ryzyko względne było największe u pacjentów w wieku ≥ 75 lat. Jednoczesne stosowanie leków hamujących agregację płytek ASA lub klopidogrel z eteksylanem dabigatranu i warfaryną w przybliżeniu podwaja odsetek poważnych krwawień. Nie obserwowano istotnych interakcji wpływu leczenia w podgrupach według czynności nerek oraz oceny punktowej w skali CHADS2.

Tabela 19: Współczynnik ryzyka oraz 95% CI dla dużych krwawień według podgrup.

Punkt końcowy Pradaxa 110 mg dwa razy na dobę w porównaniu do warfaryny Pradaxa 150 mg dwa razy na dobę w porównaniu do warfaryny

Wiek (lata) < 65 0,32 (0,18, 0,57) 0,35 (0,20, 0,61)

65 ≤ i < 75 0,71 (0,56, 0,89) 0,82 (0,66, 1,03)

  • 75 1,01 (0,84, 1,23) 1,19 (0,99, 1,43)
  • 80 1,14 (0,86, 1,51) 1,35 (1,03, 1,76)

CrCL (mL/min)

30 ≤ i < 50 1,02 (0,79, 1,32) 0,94 (0,73, 1,22)

50 ≤ i < 80 0,75 (0,61, 0,92) 0,90 (0,74, 1,09)

  • 80 0,59 (0,43, 0,82) 0,87 (0,65, 1,17) Stosowanie ASA 0,84 (0,69, 1,03) 0,97 (0,79, 1,18) Stosowanie Klopidogrel 0,89 (0,55, 1,45) 0,92 (0,57, 1,48) RELY-ABLE (Długoterminowe wieloośrodkowe przedłużenie terapii dabigatranem u pacjentów z migotaniem przedsionków, którzy ukończyli badanie RE-LY)

Przedłużenie badania RE-LY (RELY-ABLE) dostarczyło dodatkowych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania produktu z udziałem kohorty pacjentów, którzy kontynuowali przyjmowanie tej samej dawki eteksylanu dabigatranu, jaką przydzielono im podczas badania RE-LY.

Pacjenci kwalifikowali się do badania RELY-ABLE, jeśli nie przerwali na stałe przyjmowania badanego produktu do momentu odbycia ostatniej wizyty podczas badania RE-LY. Pacjenci przystępujący do badania kontynuowali terapię tą samą dawką eteksylanu dabigatranu podawaną w sposób podwójnie zaślepiony, która została losowo przydzielona podczas badania RE-LY, do 43 miesięcy obserwacji po zakończeniu badania RE-LY (średnia okresu obserwacji dla RE-LY + RELY- ABLE wynosiła 4,5 roku). Do badania przystąpiło 5897 pacjentów, reprezentujących 49% pacjentów w założeniu losowo przydzielonych do przyjmowania dawki eteksylanu dabigatranu podczas badania RE-LY oraz 86% pacjentów kwalifikujących się do programu RELY-ABLE.

Podczas dodatkowych 2,5 roku obserwacji RELY-ABLE, z maksymalną ekspozycją trwającą ponad 6 lat (całkowita ekspozycja w RELY + RELY-ABLE), potwierdzono długoterminowy profil bezpieczeństwa eteksylanu dabigatranu dla dawek 110 mg oraz 150 mg podawanych dwa razy na dobę. Nie odnotowano żadnych nowych informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu.

Zaobserwowana częstość występowania zdarzeń, takich jak duże krwawienie lub inne krwawienia była spójna z odnotowaną podczas badania RE-LY.

Pacjenci poddawani ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków

Prospektywne, randomizowane, otwarte, wieloośrodkowe, rozpoznawcze badanie z zaślepioną, centralnie rozstrzyganą oceną punktu końcowego (RE-CIRCUIT) przeprowadzono u 704 pacjentów, otrzymujących ustabilizowaną terapię przeciwzakrzepową. Badanie porównywało nieprzerwane leczenie eteksylanem dabigatranu w dawce 150 mg dwa razy na dobę z nieprzerwanym leczeniem warfaryną w dawce dostosowanej do wartości INR w ablacji cewnikowej w napadowym lub przetrwałym migotaniu przedsionków. Spośród 704 włączonych do badania pacjentów u 317 wykonano ablację w migotaniu przedsionków w czasie nieprzerwanego leczenia dabigatranem, a u 318 wykonano ablację w migotaniu przedsionków podczas nieprzerwanego leczenia warfaryną.

U wszystkich pacjentów przed ablacją cewnikową wykonano echokardiografię przezprzełykową (ang.

Trans-oesophageal Echocardiography, TEE). Pierwszorzędowy punkt końcowy (rozstrzygnięte duże krwawienie zgodnie z kryteriami ISTH) wystąpił u 5 (1,6%) pacjentów w grupie otrzymującej eteksylan dabigatranu i u 22 (6,9%) pacjentów w grupie otrzymującej warfarynę (różnica ryzyka

5,3%; 95% CI −8,4; −2,2; P=0,0009). Nie wystąpił żaden przypadek udaru mózgu/zatorowości systemowej/przemijającego napadu niedokrwiennego (złożony punkt końcowy) w grupie otrzymującej eteksylan dabigatranu, a w grupie otrzymującej warfarynę wystąpiło jedno zdarzenie (przemijający napad niedokrwienny) w okresie od ablacji do 8 tygodni po ablacji. To badanie rozpoznawcze wykazało, że eteksylan dabigatranu był powiązany ze znacznym zmniejszeniem odsetka poważnych krwawień w porównaniu z warfaryną dostosowaną do wartości INR w ablacji.

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) u dorosłych (leczenie ZŻG/ZP)

Skuteczność i bezpieczeństwo były przedmiotem dwóch wieloośrodkowych randomizowanych badań klinicznych, RE-COVER i RE-COVER II, prowadzonych w równoległych grupach metodą podwójnie ślepej próby i opartych na tych samych założeniach. W badaniach tych porównywano eteksylan dabigatranu (150 mg dwa razy na dobę) do warfaryny (docelowe INR 2,0-3,0) u pacjentów z ostrą postacią ZŻG i(lub) ZP. Głównym celem tych badań było potwierdzenie nie mniejszej skuteczności (tzw. non-inferiority) eteksylanu dabigatranu względem warfaryny w zmniejszaniu częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, tj. nawrotów objawowej ZŻG i(lub) ZP i związanych z nią zgonów w 6 miesięcznym okresie leczenia.

W sumie w badaniach RE-COVER i RE-COVER II randomizacją i leczeniem objęto odpowiednio 5153 i 5107 pacjentów.

Czas trwania terapii stałą dawką dabigatranu wynosił 174 dni; nie prowadzono obserwacji krzepnięcia. U pacjentów z grupy przyjmującej warfarynę, mediana czasu w zakresie terapeutycznym (INR 2,0 do 3,0) wynosiła 60,6 %.

Badania wykazały, że leczenie eteksylanem dabigatranu w dawce 150 mg dwa razy na dobę było nie mniej skuteczne (non-inferior) od terapii warfaryną (non-inferiority: RE-COVER, RE-COVER II: 3,6 dla różnicy ryzyka i 2,75 dla współczynnika ryzyka).

Tabela 20: Analiza pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych skuteczności (ZŻG i (lub) ZP są składowymi ŻChZZ) do końca okresu obserwacji dla badań RE- COVER i RE-COVER II Pradaxa

150 mg dwa razy na dobę

Warfaryna

Pacjenci poddani leczeniu

2553 2554

Nawrót objawowej

ŻChZŻ i zgon w wyniku ŻChZŻ

68 (2,7%) 62 (2,4%)

Współczynnik ryzyka względem warfaryny (95% przedział ufności) 1,09 (0,77; 1,54)

Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności

Nawrót objawowej

ŻChZŻ i zgon z jakichkolwiek przyczyn

109 (4,3%) 104 (4,1%) 95% przedział ufności 3,52; 5,13 3,34; 4,91 Objawowa ZŻG 45 (1,8%) 39 (1,5%) 95% przedział ufności 1,29; 2,35 1,09; 2,08 Objawowa ZP 27 (1,1%) 26 (1,0%) 95% przedział ufności 0,70; 1,54 0,67; 1,49

Zgony związane z

ŻChZŻ

4 (0,2%) 3 (0,1%) 95% przedział ufności 0,04; 0,40 0,02; 0,34

Zgony z jakiejkolwiek przyczyny

51 (2,0%) 52 (2,0%) 95% przedział ufności 1,49; 2,62 1,52; 2,66

Prewencja nawrotów zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) u dorosłych (prewencja ZŻG/ZP)

W dwóch randomizowanych, podwójnie ślepych, prowadzonych w równoległych grupach badaniach klinicznych wzięli udział pacjenci, których wcześniej poddano terapii przeciwzakrzepowej. Do kontrolowanego warfaryną badania RE-MEDY włączono pacjentów leczonych od 3–12 miesięcy, u których istniała potrzeba dalszej terapii przeciwzakrzepowej. Do kontrolowanego placebo badania RE-SONATE włączono pacjentów leczonych od 6 do 18 miesięcy inhibitorami witaminy K.

Celem badania RE-MEDY było porównanie bezpieczeństwa i skuteczności podawanego doustnie eteksylanu dabigatranu (150 mg dwa razy na dobę) do warfaryny (docelowe INR 2,0–3,0) w terapii długoterminowej oraz prewencji nawrotów objawowej ZŻG i(lub) ZP. Randomizacji i leczeniu poddano odpowiednio 2866 i 2856 pacjentów. Czas trwania terapii eteksylanem dabigatranu wynosił od 6 do 36 miesięcy (mediana 534 dni). U pacjentów z grupy przyjmującej warfarynę mediana czasu w zakresie terapeutycznym (INR 2,0–3,0) wynosiła 64,9 %.

Badanie RE-MEDY wykazało, że terapia eteksylanem dabigatranu w dawce 150 mg dwa razy na dobę była nie mniej skuteczna (non-inferior) niż leczenie warfaryną (non-inferiority: 2,85 dla współczynnika ryzyka i 2,8 dla różnicy zmiany).

Tabela 21: Analiza pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych skuteczności (ZŻG i (lub) ZP są składowymi ŻChZZ) do końca okresu obserwacji dla badania RE- MEDY Pradaxa

150 mg dwa razy na dobę

Warfaryna

Pacjenci poddani leczeniu 1430 1426

Nawrót objawowej ŻChZŻ i zgon w wyniku ŻChZŻ

26 (1,8%) 18 (1,3%)

Współczynnik ryzyka względem warfaryny (95% przedział ufności) 1,44 (0,78; 2,64)

Nie mniejsza skuteczność (non- inferiority) 2,85

Pacjenci, u których wystąpiło zdarzenie po 18 miesiącach

Skumulowane ryzyko po 18 miesiącach (%) 1,7 1,4

Różnica ryzyka względem warfaryny (%) 0,4 95% przedział ufności

Nie mniejsza skuteczność (non- inferiority) 2,8

Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności

Nawrót objawowej ŻChZŻ i zgony z jakiejkolwiek przyczyny

42 (2,9%) 36 (2,5%) 95% przedział ufności 2,12; 3,95 1,77; 3,48 Objawowa ZŻG 17 (1,2%) 13 (0,9%) 95% przedział ufności 0,69; 1,90 0,49; 1,55 Objawowa ZP 10 (0,7%) 5 (0,4%) 95% przedział ufności 0,34; 1,28 0,11; 0,82

Zgony związane z ŻChZŻ 1 (0,1%) 1 (0,1%) 95% przedział ufności 0,00; 0,39 0,00; 0,39

Zgony z jakiejkolwiek przyczyny 17 (1,2%) 19 (1,3%) 95% przedział ufności 0,69; 1,90 0,80; 2,07

Celem badania RE-SONATE była ocena wyższej skuteczności eteksylanu dabigatranu względem placebo w prewencji nawrotów objawowej ZŻG i(lub) ZP u pacjentów, którzy ukończyli trwającą od

6 do 18 miesięcy terapię VKA. Planowana terapia polegała na podawaniu eteksylanu dabigatranu w dawce 150 mg dwa razy na dobę przez 6 miesięcy bez konieczności prowadzenia obserwacji.

Badanie RE-SONATE wykazało, że eteksylan dabigatranu jest bardziej skuteczny od placebo w prewencji nawrotów objawowej ZŻG i(lub) ZP, w tym niewyjaśnionych zgonów z redukcją ryzyka z 5,6% do 0,4% (92% redukcja ryzyka względnego). W okresie leczenia uzyskano zmniejszenie ryzyka rzędu 92 % (p<0,0001). Wszystkie analizy wtórne i analizy wrażliwości pierwszorzędowego punktu końcowego oraz wszystkie drugorzędowe punkty końcowe wykazały wyższą skuteczność eteksylanu dabigatranu względem placebo.

Badanie obejmowało 12-miesięczny okres obserwacji po zakończeniu leczenia. Po zaprzestaniu przyjmowania badanego leku jego działanie utrzymywało się aż do końca okresu obserwacji, co wskazuje, że utrzymano początkowy efekt leczenia eteksylanem dabigatranu. Nie stwierdzono efektu z odbicia.

Pod koniec okresu obserwacji wskaźnik występowania przypadków ŻChZŻ u pacjentów przyjmujących eteksylan dabigatranu wynosił 6,9 % względem 10,7 % w grupie placebo (współczynnik ryzyka 0,61 (95% CI 0,42; 0,88), p=0,0082).

Tabela 22: Analiza pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych skuteczności (ZŻG i (lub) ZP są składowymi ŻChZZ) do końca okresu obserwacji dla badania RE- SONATE Pradaxa

150 mg dwa razy na dobę

Placebo

Pacjenci poddani leczeniu

681 662

Nawrót objawowej

ŻChZŻ i zgon w wyniku ŻChZŻ

3 (0,4%) 37 (5,6%)

Współczynnik ryzyka względem placebo (95% przedział ufności) 0,08 (0,02; 0,25)

Wartość p dla nie mniejszej skuteczności (non-inferiority) < 0,0001

Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności

Nawrót objawowej

ŻChZŻ i zgony z jakiejkolwiek

3 (0,4%) 37 (5,6%) przyczyny 95% przedział ufności 0,09; 1,28 3,97; 7,62 Objawowa ZŻG 2 (0,3%) 23 (3,5%) 95% przedział ufności 0,04; 1,06 2,21; 5,17 Objawowa ZP 1 (0,1%) 14 (2,1%) 95% przedział ufności 0,00; 0,82 1,16; 3,52

Zgony związane z

ŻChZŻ

0 (0) 0 (0) 95% przedział ufności 0,00; 0,54 0,00; 0,56

Zgony niewyjaśnione 0 (0) 2 (0,3%) 95% przedział ufności 0,00; 0,54 0,04; 1,09

Zgony z jakiejkolwiek przyczyny

0 (0) 2 (0,3%) 95% przedział ufności 0,00; 0,54 0,04; 1,09

Badania kliniczne dotyczące powikłań zakrzepowo-zatorowych u pacjentów ze sztucznymi zastawkami serca

Przedmiotem badania fazy II było stosowanie eteksylanu dabigatranu i warfaryny u 252 pacjentów po niedawno przebytej operacji wszczepienia mechanicznej zastawki serca (tj. podczas obecnej hospitalizacji) oraz u pacjentów, u których od wszczepienia mechanicznej zastawki serca minęły ponad 3 miesiące. Więcej powikłań zakrzepowo-zatorowych (głównie udarów mózgu i objawowych/bezobjawowych przypadków obecności skrzepliny na sztucznej zastawce serca) i więcej przypadków krwawienia było obserwowane podczas podawania eteksylanu dabigatranu niż warfaryny. U pacjentów po niedawno przebytej operacji przypadki dużego krwawienia miały przeważnie postać wysięku osierdziowego; dotyczyło to zwłaszcza pacjentów, którzy wcześnie rozpoczęli przyjmowanie eteksylanu dabigatranu (tj. w 3 dniu) po operacji wszczepienia zastawki (patrz punkt 4.3).

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Pradaxa we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w dopuszczonym wskazaniu (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne eteksylanu dabigatranu podawanego dwa razy na dobę przez 3 kolejne dni (w sumie 6 dawek) pod koniec standardowej terapii lekiem przeciwzakrzepowym oceniono w otwartym badaniu bezpieczeństwa i tolerancji z udziałem 9 stabilnych pacjentów w wieku od 12 do < 18 lat. Wszyscy pacjenci otrzymali początkową doustną dawkę eteksylanu dabigatranu wynoszącą 1,71 (± 10%) mg/kg (80% dawki dla osób dorosłych wynoszącej 150 mg/70 kg dostosowanej pod względem masy ciała pacjenta). Na podstawie stężeń dabigatranu i oceny klinicznej dawkę eteksylanu dabigatranu modyfikowano do dawki docelowej wynoszącej 2,14 (± 10%) mg/kg (100% dawki dla osób dorosłych dostosowanej pod względem masy ciała pacjenta). W tej małej grupie pacjentów eteksylan dabigatranu w kapsułkach był dobrze tolerowany. Wystąpiły tylko trzy przypadki łagodnych i przemijających zdarzeń niepożądanych ze strony układu pokarmowego zgłoszone przez dwóch pacjentów. Biorąc pod uwagę stosunkowo niską ekspozycję, krzepnięcie po 72 godzinach (przypuszczalne minimalne stężenie dabigatranu w stanie stacjonarnym lub zbliżonym do stanu stacjonarnego) było wydłużone w nieznacznym stopniu;

wartości aPTT, ECT i Hemoclot

TT (Anti-FIIa) były zwiększone odpowiednio 1,60-, 1,86- oraz 1,36-krotnie. Stężenie dabigatranu w osoczu obserwowane po 72 godzinach było stosunkowo niskie, tj. między 32,9 ng/ml a 97,2 ng/ml po dawkach wynoszących od 100 mg do 150 mg (znormalizowana względem dawki średnia geometryczna wartość całkowitego stężenia dabigatranu w osoczu wynosiła 0,493 ng/ml/mg).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym eteksylan dabigatranu ulega szybkiej i całkowitej przemianie do dabigatranu, który stanowi czynną postać leku w osoczu. Główną reakcją metaboliczną jest rozszczepienie proleku eteksylanu dabigatranu w drodze hydrolizy katalizowanej przez esterazę do substancji czynnej, dabigatranu. Bezwzględna dostępność biologiczna dabigatranu po podaniu doustnym produktu Pradaxa wynosiła około 6,5%.

Po doustnym podaniu produktu Pradaxa u zdrowych ochotników profil farmakokinetyczny dabigatranu w osoczu charakteryzuje się szybkim zwiększeniem jego stężenia osoczowego z uzyskaniem Cmax w ciągu 0,5 do 2,0 godzin po podaniu.

Wchłanianie

W badaniu oceniającym pooperacyjne wchłanianie eteksylanu dabigatranu po upływie 1 - 3godzin od zabiegu chirurgicznego wykazano względnie powolne wchłanianie produktu w porównaniu do zdrowych ochotników, z jednostajnym przebiegiem zmian stężenia w osoczu w czasie, bez dużych wartości maksymalnego stężenia w osoczu. Produkt osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu sześciu godzin od podania w okresie pooperacyjnym ze względu na oddziaływanie takich czynników, jak znieczulenie ogólne, porażenie mięśniówki przewodu pokarmowego i skutki zabiegu chirurgicznego, niezależnie od postaci, w jakiej występuje doustnie podawany produkt leczniczy. W innym badaniu wykazano, że spowolnienie i opóźnienie wchłaniania ma miejsce na ogół wyłącznie w dniu operacji. W późniejszych dniach dabigatran szybko się wchłaniania, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu dwóch godzin po podaniu produktu leczniczego.

Pokarm nie wpływa na dostępność biologiczną eteksylanu dabigatranu, jednak wydłuża czas do uzyskania maksymalnego stężenia leku w osoczu o 2 godziny.

Cmax i AUC były proporcjonalne do dawki.

Dostępność biologiczna po podaniu doustnym może być zwiększona o 75% po podaniu dawki pojedynczej i 37% w stanie stacjonarnym, w porównaniu do kapsułki referencyjnej, jeśli peletki są przyjmowane bez otoczki kapsułki z hydroksypropylometylocelulozy (HMPC). Zatem w użytku klinicznym nie należy naruszać integralności kapsułki w celu uniknięcia nieumyślnego zwiększenia dostępności biologicznej eteksylanu dabigatranu (patrz punkt 4.2).

Dystrybucja

Zaobserwowano, że dabigatran wiąże się z ludzkimi białkami osocza w małym stopniu (34 - 35%), niezależnie od stężenia. Objętość dystrybucji dabigatranu wynosząca od 60 do 70 L przekraczała objętość całkowitej ilości wody zawartej w organizmie, co wskazuje na umiarkowaną dystrybucję tkankową dabigatranu.

Biotransformacja

Badano metabolizm i wydalanie dabigatranu po podaniu pojedynczej dawki dożylnej dabigatranu znakowanego radioaktywnie u zdrowych mężczyzn. Po podaniu dożylnym wykryto, że znakowany radioaktywnie dabigatran wydala się przede wszystkim z moczem (85%). Z kałem uległo wydaleniu 6% podanej dawki. Stopień odzysku radioaktywności całkowitej wahał się od 88 do 94% podanej dawki w ciągu 168 godzin od jej podania.

Dabigatran ulega sprzęganiu, z powstaniem czynnych farmakologicznie acyloglukuronidów. Istnieją cztery izomery pozycyjne: 1-O, 2-O, 3-O i 4-O-acyloglukuronid; każdy z nich odpowiada za mniej niż 10% całkowitego stężenia dabigatranu w osoczu. Ślady innych metabolitów były wykrywalne wyłącznie przy użyciu metod analitycznych o wysokiej czułości. Dabigatran ulega wydaleniu przede wszystkim w postaci niezmienionej z moczem, z szybkością około 100 mL/min, odpowiednio do wskaźnika przesączania kłębuszkowego.

Eliminacja

Wartości stężenia dabigatranu w osoczu zmniejszały się dwuwykładniczo, przy czym średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił u zdrowych ochotników w podeszłym wieku 11 godzin.

Po podaniu wielokrotnym okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił od około 12 do 14 godzin.

Okres półtrwania nie zależał od dawki. Okres półtrwania jest wydłużony u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, zgodnie z tabelą 23.

Szczególne grupy pacjentów

Niewydolność nerek

W badaniach I fazy całkowity wpływ dabigatranu na organizm (AUC) po doustnym podaniu produktu Pradaxa jest około 2,7 razy większy u ochotników z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL pomiędzy 30 - 50 mL/min) niż u osób bez niewydolności nerek.

U małej liczby ochotników z ciężką niewydolnością nerek (CrCL 10 - 30 mL/min), całkowity wpływ dabigatranu na organizm (AUC) był około sześć razy większy, a okres półtrwania około dwa razy dłuższy niż w populacji bez niewydolności nerek (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4).

Tabela 23: Okres półtrwania całkowitego dabigatranu u zdrowych pacjentów oraz pacjentów z niewydolnością nerek.

Wskaźnik przesączania kłębuszkowego (CrCL)

mL/min] gMean (gCV %; zakres) okres półtrwania

h]

  • 80 13,4 (25,7 %; 11,0–21,6)
  • 50 i < 80 15,3 (42,7 %;11,7–34,1)
  • 30 i < 50 18,4 (18,5 %;13,3–23,0) < 30 27,2(15,3 %; 21,6–35,0)

Ponadto oceniono ekspozycję na dabigatran (w stężeniu minimalnym i maksymalnym) w prospektywnym, otwartym, randomizowanym badaniu farmakokinetycznym u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (zdefiniowanymi jako klirens kreatyniny [CrCL] 15-30 mL/min), którzy otrzymywali eteksylan dabigatranu w dawce 75 mg dwa razy na dobę.

Wynikiem tego schematu była średnia geometryczna minimalnego stężenia, mierzonego bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki, wynosząca 155 ng/mL (gCV 76,9%) oraz średnia geometryczna maksymalnego stężenia, mierzonego dwie godziny po podaniu ostatniej dawki, wynosząca 202 ng/mL (gCV 70,6%).

Klirens dabigatranu w wyniku hemodializy badano u 7 pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek bez migotania przedsionków. Dializa trwała 4 godziny, tempo przepływu dializatu wynosiło 700 mL/min a tempo przepływu krwi wynosiło 200 mL/min lub 350-390 mL/min. Usunięto odpowiednio od 50% do 60% stężenia wolnego lub całkowitego stężenia dabigatranu. Ilość substancji usunięta podczas dializy jest proporcjonalna do tempa przepływu krwi aż do wartości 360 mL/min. Działanie przeciwzakrzepowe dabigatranu uległo zmniejszeniu wraz ze spadającym stężeniem dabigatranu w osoczu. Dializa nie miała wpływu na stosunek PK/PD.

Mediana CrCL w badaniu RE–LY wynosiła 68,4 mL/min. U blisko połowy (45,8%) pacjentów w badaniu RE–LY wartość wynosiła > 50 - < 80 mL/min. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL pomiędzy 30 - 50 mL/min) stężenia osoczowe dabigatranu przed podaniem i po podaniu dawki były odpowiednio średnio 2,29-krotnie i 1,81-krotnie wyższe w porównaniu do pacjentów bez niewydolności nerek (CrCL ≥ 80 mL/min).

Mediana CrCL w badaniu RE-COVER wynosiła 100,4 ml/min. U 21,7 % pacjentów występowało łagodne zaburzenie czynności nerek (CrCL > 50 – < 80 ml/min), a u 4,5% pacjentów występowało umiarkowane zaburzenie czynności nerek (CrCL od 30 do 50 ml/min). U pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek stężenie dabigatranu w osoczu w stanie stacjonarnym przed podaniem dawki było odpowiednio około 1,8-krotnie i 3,6-krotnie wyższe niż u pacjentów z

CrCL > 80 ml/min. Zbliżone wartości CrCL uzyskano w badaniu RE-COVER II.

Mediana CrCL w badaniach RE-MEDY i RE-SONATE wynosiła odpowiednio 99,0 ml/min i 99,7 ml/min. W badaniach RE-MEDY and RE-SONATE 22,9 % i 22,5 % pacjentów miało CrCL > 50–< 80 ml/min, a 4,1 % i 4,8 % pacjentów miało CrCL od 30 do 50 ml/min.

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne I fazy przeprowadzone wyłącznie z udziałem pacjentów w podeszłym wieku wykazały zwiększenie AUC o 40 - 60% i zwiększenie Cmax o ponad 25% w porównaniu do młodych pacjentów.

Wpływ wieku na całkowity wpływ dabigatranu na organizm potwierdzono w badaniu RE–LY, w którym obserwowano wyższe o około 31% stężenia minimalne u pacjentów w wieku ≥ 75 lat oraz o około 22% niższe stężenia minimalne u pacjentów w wieku < 65 lat w porównaniu do pacjentów w wieku pomiędzy 65 i 75 lat (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Niewydolność wątroby

U 12 pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopnia B wg klasyfikacji Childa-Pugha) nie stwierdzono zmian całkowitego wpływu dabigatranu na organizm w porównaniu do 12 pacjentów z grupy kontrolnej (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Masa ciała

Minimalne stężenia dabigatranu były o około 20% niższe u pacjentów o masie ciała > 100 kg w porównaniu do pacjentów o masie ciała 50 - 100 kg. Większość pacjentów (80,8%) mieściła się w kategorii wagowej ≥ 50 kg i < 100 kg bez wyraźnej różnicy (patrz punkty 4.2 i 4.4). Dane kliniczne u pacjentów o masie ciała < 50 kg są ograniczone.

Płeć

U pacjentek płci żeńskiej z migotaniem przedsionków stężenie minimalne w trakcie po podaniu dawki były średnio 30% wyższe. Nie zaleca się modyfikacji dawkowania (patrz punkt 4.2).

Pochodzenie etniczne

Nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic pomiędzy pacjentami rasy białej, czarnej, pochodzenia latynoamerykańskiego, rasy żółtej pod względem właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych dabigatranu.

Interakcje farmakokinetyczne

Badania nad interakcjami in vitro nie wykazały zahamowania ani indukcji głównych izoenzymów cytochromu P450. Wynik ten potwierdziły badania przeprowadzone in vivo z udziałem zdrowych ochotników, u których nie stwierdzono jakichkolwiek interakcji pomiędzy omawianym produktem leczniczym a następującymi substancjami czynnymi: atorwastatyną (CYP3A4), digoksyną (interakcja z białkiem transportowym P-glikoproteiny) i diklofenakiem (CYP2C9).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Skutki stosowania produktu obserwowane w badaniach dotyczących toksyczności dawek wielokrotnych wynikały z nasilonego działania farmakodynamicznego dabigatranu.

Obserwowano wpływ produktu na płodność samic w postaci zmniejszenia liczby zagnieżdżeń zapłodnionego jaja i zwiększenia częstości utraty zapłodnionego jaja przed zagnieżdżeniem po dawce

70 mg/kg (pięć razy większej od całkowitego wpływu produktu zawartego w osoczu na organizm u pacjentów). Po dawkach toksycznych dla matek (od pięcio- do dziesięciokrotnie większej od całkowitego wpływu produktu zawartego w osoczu na organizm u pacjentów) u szczurów i królików stwierdzono zmniejszenie masy ciała i przeżywalności płodów, łącznie ze zwiększeniem liczby wad rozwojowych płodów. W badaniach pre- i postnatalnych zaobserwowano zwiększenie umieralności płodów po dawkach toksycznych dla samic (cztery razy większych od całkowitego wpływu produktu zawartego w osoczu na organizm u pacjentów).

W badaniach toksykologicznych w całym okresie życia u szczurów i myszy, nie stwierdzono dowodów na potencjał tumorogenny dabigatranu po podaniu maksymalnych dawek do 200 mg/kg.

Dabigatran, czynna cząstka eteksylanu dabigatranu (w postaci mezylanu) nie ulega rozpadowi w środowisku.

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Zawartość kapsułki

Kwas winowy

Guma arabska

Hypromeloza

Dimetykon 350

Talk

Hydroksypropyloceluloza

Otoczka kapsułki

Karagen

Chlorek potasu

Tytanu dwutlenek

Indygokarmin (E 132)

Hypromeloza

Czarny tusz do nadruków

Szelak

Żelaza tlenek czarny (E 172)

Potasu wodorotlenek 6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

Blister i butelka 3 lata.

Po pierwszym otwarciu butelki produkt leczniczy należy zużyć w ciągu 4 miesięcy.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Blister

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

Butelka

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

Przechowywać w szczelnie zamkniętej butelce.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Opakowanie zawierające 10 x 1, 30 x 1 lub 60 x 1 kapsułka twarda w perforowanych aluminiowych, podzielonych na dawki pojedyncze blistrach.

Opakowanie zbiorcze zawierające 3 opakowania po 60 x 1 kapsułka twarda (180 kapsułek twardych) w perforowanych aluminiowych, podzielonych na dawki pojedyncze blistrach.

Opakowanie zbiorcze zawierające 2 opakowania po 50 x 1 kapsułka twarda (100 kapsułek twardych) w perforowanych aluminiowych, podzielonych na dawki pojedyncze blistrach.

Opakowanie zawierające 6 blistrów (60 x 1) w perforowanych aluminiowych, podzielonych na dawki pojedyncze białych blistrach.

Butelka propylenowa z zakrętką zawierająca 60 kapsułek, twardych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowywania produktu leczniczego do stosowania

Podczas wyjmowania kapsułek produktu leczniczego Pradaxa z blistra, należy postępować zgodnie z poniższymi zaleceniami:

  • Pojedynczą dawkę należy oderwać od blistra wzdłuż perforowanej linii.
  • Aby wyjąć kapsułkę, należy odkleić folię zabezpieczającą blister.
  • Nie należy wypychać kapsułek twardych przez folię blistra.
  • Należy odkleić folię blistra kapsułek twardych tylko przed wymaganym przyjęciem produktu leczniczego.

Podczas wyjmowania kapsułek twardych z butelki należy postępować zgodnie z następującą instrukcją:

Zakrętkę należy przycisnąć i odkręcić.

Po wyjęciu kapsułki należy natychmiast szczelnie zakręcić butelkę zakrętką.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein

Niemcy

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/08/442/009 EU/1/08/442/010 EU/1/08/442/011 EU/1/08/442/012 EU/1/08/442/013 EU/1/08/442/016 EU/1/08/442/019

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 18 Marzec 2008

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 17 Stycznia 2013

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 8.01.2018

Szczegółowa informacja o tym produkcie jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji

Leków http://www.ema.europa.eu/.

http://www.ema.europa.eu/

Ciasteczka

Nasza aplikacja korzysta z plików cookies ("ciasteczka") dla celów technicznych (np. logowanie) i dla statystyk (Google Analytics). Więcej informacji o przetwarzaniu danych znajdziesz w regulaminie. Preferencje co do obsługi cookies możesz zmienić w ustawieniach swojej przeglądarki.