Wyniki badan naukowych dotyczących rozwoju tolerancji na działanie kofeiny nie są spójne.

Strukturalnie kofeina bardzo przypomina adenozynę - cząsteczkę naturalnie obecną w mózgu, którą łącząc się z receptorami adenozynowymi, wywołuje uczucie zmęczenia. Kofeina, blokując wspomniane receptory, uniemożliwia adenozynie łączenie się z nimi i niweluje w ten sposób uczucie zmęczenia.

Regularne spożywanie kawy bądź innych napojów kofeinowych powoduje wzrost ilości receptorów adenozynowych w mózgu, dlatego z czasem, aby uzyskać ten sam efekt pobudzający, potrzeba więcej kofeiny - tak rozwija się zjawisko tolerancji.
Aby zniwelować zjawisko tolerancji, liczba receptorów adenozynowych musi ulec zmniejszeniu. Wyniki badań na temat tego, ile czasu zajmuje ten proces nie są spójne. Według niektórych źródeł potrzeba na to 7-12 dni. Inne wyniki badań sugerują, że aby pozbyć się zjawiska tolerancji potrzeba czasu odpowiadającego 4-5 okresom półtrwania kofeiny, (okres półtrwania kofeiny waha się w przedziale od 1,5 do 9 godzin, średnio wynosi 5 godzin). Jeśli weźmiemy pod uwagę wspomniane średnie wartości, zmniejszenie tolerancji mogłoby nastąpić po ok. 24 godzinach.

Duże znaczenie mogą mieć w tej kwestii także cechy genetyczne i inne indywidualne uwarunkowania, które również decydują o tym, czy wystąpią objawy odstawienne oraz jakie będzie ich nasilenie. Prawdopodobnie nie u każdego pacjenta wystąpią objawy odstawienia w postaci bólu głowy.